Świadomość bliskiego pokrewieństwa z Jagiellonami była źródłem szczególnej dumy, a zarazem spoiwem rodu. Sanguszkowie od początku byli związani z zachodnią częścią Wołynia. Główna i najbardziej długowieczna linia rodu wywodzi się z Kowla. W 1543 r. na podstawie umowy z królową Boną wymienili oni Kowel na dobra położone we wschodniej części Wielkiego Księstwa Litewskiego (m.in. Obolce, Smolany i Horwol). Na początku XVII w. nieopodal Smolan wystawili zamek nazwany Białym Kowlem i wciąż tytułowali się książętami na Kowlu.
Pierwszym, który wyniósł ród Sanguszków ponad średniozamożną szlachtę, był Roman (1537–71), który odznaczył się podczas wojny z Moskwą w latach 1568–70, w szczególności w bitwie pod Czaśnikami oraz zdobywając szturmem twierdzę Ułłę. Sukces wojenny w połączeniu z małżeństwem z córką hetmana Hrehorego Chodkiewicza zapewniły mu dostęp do godności hetmana polnego litewskiego oraz wojewody bracławskiego. W XVII w. Sanguszkowie spowinowacili się z Radziwiłłami oraz Sapiehami. Mimo to członkowie rodu nie zrobili spektakularnych karier państwowych (sprawowali m.in. urząd starostów suraskich). Dopiero Paweł Karol Sanguszko (1682–1750) osiągnął najwyższe godności, jako podskarbi, marszałek nadworny, a wreszcie marszałek wielki litewski. W karierze bez wątpienia pomógł mu ślub z Marianną Lubomirską, jedyną spadkobierczynią ogromnego majątku swojego rodu. Marianna wniosła do małżeństwa ordynację ostrogską, jeden z największych kluczy dóbr w ówczesnej Rzeczpospolitej (ok. 17 miast i 537 wsi).
Trzecią żoną Pawła Karola, a zarazem niezwykłą osobistością była Barbara Sanguszkowa. Po rychłej śmierci męża zarządzała ona rodzinnym majątkiem, brała udział w sejmach i trybunałach. Zasłynęła również jako organizatorka życia intelektualno-artystycznego, prowadząc w Warszawie oświeceniowy salon.