Co z tym osoczem? Kontrowersje wokół terapii w covid-19

Terapia osoczem ozdrowieńców przyniosła nadzieję na skuteczną pomoc pacjentom chorym na covid-19. Ale niejednoznaczne wyniki badań budzą wątpliwości, co do jej skuteczności. Wyjaśniamy – i uspokajamy.

Mimo że świat z covid-19 zmaga się już niemal rok, terapia chorych wciąż stanowi wyzwanie. W sprawdzanie dostępnych na rynku farmaceutyków i opracowywanie specyficznych leków od podstaw włożono ogrom wysiłku, wszystko jednak wskazuje, że prędzej niż uniwersalnych terapii szybciej doczekamy się bezpiecznych i skutecznych szczepionek.

Na leki na covid-19 wciąż czekamy

Pacjenci z zaburzoną saturacją otrzymują tlen, a w cięższych stanach trafiają pod respirator. Pomaga, ale tylko do pewnego stopnia, również deksametazon, który jest powszechnie dostępnym i tanim lekiem. Podawanie przeciwmalarycznej hydroksychlorochininy, która miała być przełomem, okazało się kompletnym fiaskiem. Stosowanie kombinacji leków przeciwko HIV: lopinawiru i rytonawiru również nie spełniło oczekiwań.

Nadzieję budził remdesivir, który ma zdolność blokowania polimerazy uczestniczącej w procesie namnażania materiału genetycznego wirusa. Działanie to potwierdzono eksperymentalnie, korzystny efekt wykazano również w badaniach klinicznych (w tym przeprowadzonym przez amerykański Narodowy Instytut Zdrowia i w dwóch testach prowadzonych przez Gilead Sciences, producenta leku), ale sprawę skomplikowały niedawno wyniki globalnego badania Solidarity prowadzonego przez WHO. Wskazują one bowiem, że remdesivir ma niewielki lub żaden wpływ na zdrowienie pacjentów hospitalizowanych z powodu koronawirusa. W związku z tym WHO przestała rekomendować stosowanie tego leku, bez względu na stan chorych na covid. Z oceną tą nie zgadza się zarówno producent, jak i niektórzy eksperci, zwracając uwagę, że w badaniu Solidarity nie przeprowadzono analizy podgrup. Prezes Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych prof. Robert Flisiak, komentując wyniki dla „Rzeczpospolitej”, stwierdził, że na poziomie całej populacji remdesivir nie poprawi wyników, bo przynosi efekt jedynie u pacjentów w czasie tlenoterapii i fazie średniociężkiej.

Terapia covid-19 osoczem ozdrowieńców – dla kogo i kiedy?

Co gorsza, kontrowersje zaczęły pojawiać się również w odniesieniu do osocza ozdrowieńców. Tego typu metoda leczenia polega na podawaniu przeciwciał będących w osoczu pacjentom, którzy jeszcze ich nie wytworzyli, by wspomóc neutralizację wirusa. Stosowano ją już wcześniej w przypadku innych zakaźnych chorób wirusowych, także w trakcie pandemii grypy hiszpanki. Wiadomo, że nie jest to metoda leczenia, która zawsze przynosi korzystny rezultat. Włączono ją do terapii covid, gdyż z badań obserwacyjnych wynikało, że jej zastosowanie zmniejsza odsetek pacjentów wymagających intubacji, skraca czas potrzebny do wystąpienia poprawy klinicznej i przyspiesza wypisanie ze szpitala. Obiecujące rezultaty płynęły również z nierandomizowanych badań klinicznych obejmujących kilkudziesięciu pacjentów, zgodnie z którymi terapia osoczem ograniczała śmiertelność u pacjentów niewymagających mechanicznej wentylacji.

Problem w tym, że dostępne badania charakteryzowały się rozmaitymi ograniczeniami metodologicznymi – liczebności pacjentów były niewielkie, a schematy terapeutyczne charakteryzowały się rozbieżnościami pod względem czasu podania osocza, jak i też notowanego w nim miana przeciwciał. W związku z tym autorzy metaanalizy opublikowanej na łamach „International Journal of Infectious Diseases” i obejmującej 15 badań wskazali, że terapia osoczem była dobrze tolerowana i zmniejszała śmiertelność u pacjentów z covid, ale jakość dowodów określili na niską. Co za tym idzie, niemożliwe było jednoznaczne określenie, czy terapia osoczem faktycznie przynosi korzyści. Problem polegał też na tym, że niejednokrotnie nie była to jedyna wdrożona metoda leczenia, co utrudniało odpowiedź na pytanie, na ile to właśnie ona ma wpływ na obserwowaną poprawę stanu pacjenta. Wielu ekspertów wskazywało więc na konieczność przeprowadzenia starannie zaplanowanych, randomizowanych badań klinicznych. Jednocześnie zaczęto nawoływać osoby będące ozdrowieńcami do oddawania osocza. Osobiście zacząłem odnosić wrażenie, że w Polsce to już jeden z ostatnich gestów solidarności w pandemii, bo ogólnonarodową mobilizację i wzajemną pomoc, która nas ogarnęła w marcu i kwietniu, rozmieniliśmy na drobne.

Osocze bez wpływu na zdrowienie – pierwsze sygnały

Pierwszym poważniejszym zgrzytem była październikowa publikacja w „British Medical Journal” wyników badań randomizowanych przeprowadzonych w Indiach. Zrekrutowani pacjenci z covid, 464 dorosłych osób, otrzymywało terapię osoczem bądź standardową opiekę medyczną. Stwierdzono, że transfuzja osocza ozdrowieńców nie zmniejszała istotnie rozwoju choroby do postaci ciężkiej ani śmiertelności w przeciągu 28 dni obserwacji. Obserwacje te nie napawały optymizmem, ale ponownie nie pozwalały na żadne definitywne wnioski. Po pierwsze, badanie nie było zaślepione, czyli wszystkie zainteresowane strony, pacjenci i badacze, wiedzieli, jakiego typu leczenie otrzymywał chory. Jak można się domyślić, wartość badań tego typu jest przedmiotem powszechnej krytyki z uwagi na niższy stopień ich obiektywności.

Co gorsza, zastosowane osocze nie było analizowane przed transfuzją pod względem miana przeciwciał. Autorzy tłumaczyli to brakiem dostępu do wiarygodnych, komercyjnych testów immunologicznych. Nie zmienia to jednak faktu, że w świetle takiego ograniczenia nie sposób ocenić, czy przypadkiem nie podawano, przynajmniej niektórym pacjentom, osocza, w którym poziom przeciwciał przeciwko SARS-CoV-2 był zbyt niski, by wywołać jakikolwiek efekt. Z innych analiz wiadomo bowiem, że niektórzy ozdrowieńcy charakteryzują się ich wysokim poziomem, a inni kilkukrotnie niższym, a na domiar złego ich stężenie potrafi spadać wraz z upływem czasu. Co prawda, uzyskane do badań osocze zbadano wpierw pod względem zdolności neutralizujących wirusa, wykorzystując linie komórkowe zakażone SARS-CoV-2.

Niemniej jednak – nie wszyscy pacjenci, bo jedynie 64 proc., otrzymali osocze, które charakteryzowało się poziomem neutralizacji przekraczającym pożądaną wartość progową. Dlaczego więc do analizy w ogóle włączono te osoby, które otrzymały osocze niespełniające podstawowego warunku? Przecież to w oczywisty sposób musiało mieć wpływ na ostateczne wyniki, w których nie uwzględniono nawet porównania pomiędzy grupą otrzymującą osocze o wysokim i zbyt niskim poziomie neutralizacji. Mimo że w badaniu zastosowano randomizację i objęto nim kilkaset osób, to w mojej opinii zrobiło ono więcej medialnego szumu aniżeli wniosło do merytorycznej dyskusji.

„NEJM”: Osocze bez wpływu na stan zdrowia chorych na covid

Kontrowersje wokół osocza podsyciła jednak niedawna publikacja, na łamach „New England Journal of Medicine”, wyników randomizowanego badania przeprowadzonego w Argentynie. Tu zastosowano tzw. podwójnie ślepą próbę, która jest złotym standardem w badaniach klinicznych – dzięki niej uczestnicy nie wiedzą, jaki rodzaj terapii został u nich zastosowany, nie wiedzą o tym także osoby prowadzące analizy. Tego typu procedura pozwala na obiektywizację uzyskiwanych wyników. Kolejnym atutem argentyńskiego badania jest to, że oprócz grupy 228 pacjentów otrzymujących osocze ozdrowieńców 105 kolejnym podawano placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej. Wreszcie, w przeciwieństwie do analiz z Indii, miano przeciwciał IgG w osoczu zostało określone przed transfuzją i przetaczano tylko takie, w którym było ono wysokie i przekraczało 1:600. W rzeczywistości przeciętnie wynosiło ono aż 1:3200. Dla porównania amerykańska Agencja Żywności i Leków przyjęła poziom 1:160 jako minimalny, by stosować tego typu terapię u pacjentów z covid. Dodatkowo objętość przetaczanego osocza dostosowano do masy ciała otrzymującego. Przeprowadzone badanie zostało zatem o wiele lepiej przemyślane.

Jego wyniki nie wspierają natomiast korzyści płynących z terapii osoczem ozdrowieńców, bowiem nie odnotowano istotnego wpływu ani na stan zdrowia, ani na śmiertelność pacjentów w przeciągu 30 dni od jego podania. Nie stwierdzono różnic w zależności od grupy wiekowej, a co gorsza odnotowano pogorszenie się stanu zdrowia u osób młodszych. Czy zatem powinniśmy porzucić nadzieję? Nie.

Przeprowadzone w Argentynie badanie ma również istotne ograniczenie interpretacyjne. Otóż brano w nim pod uwagę tylko pacjentów z ciężkim covidem, zdecydowana większość miała obniżoną saturację, wymagała podawania tlenu i stosowania immunosupresyjnych sterydów. W związku z tym nie wolno wniosków z tego badania przekładać na grupy z łagodnym bądź umiarkowanym przebiegiem choroby. Osocze natomiast podawano przeciętnie osiem dni od momentu wystąpienia pierwszych objawów, a u 54 proc. pacjentów przeciwciała IgG były już wykrywalne przed transfuzją.

Terapia osoczem nie dla ciężkich przypadków

Co to oznacza? Przeprowadzone badanie wskazuje jedynie, że terapia osoczem może nie być odpowiednia u osób z ciężkim przebiegiem choroby, którzy zmagają się nie tyle z samym wirusem, co z poważnymi skutkami jego działania w organizmie. Nie można zatem wykluczyć, że osocze przynosić będzie pożądane korzyści, gdy symptomy covid są łagodniejsze lub gdy jego przetoczenie zastosuje się wcześniej, np. w przeciągu 72 godz. od momentu wystąpienia pierwszych objawów.

To drugie zdają się potwierdzać wyniki analiz przeprowadzonych przez Mayo Clinic w USA, obejmujące ponad 3 tys. osób. Grupa, która osocze otrzymała w przeciągu trzech dni od rozpoznania choroby, charakteryzowała się niższą śmiertelnością niż ta, u której transfuzję przeprowadzono później. Problem oczywiście polega na tym, że tego typu terapię przeprowadza się w szpitalu. Do niego często trafiają pacjenci w ciężkim stanie, którzy wpierw przez kilka lub kilkanaście dni borykali się z chorobą w domu. Możliwe, że u nich na stosowanie terapii osoczem jest już po prostu za późno.

Nie rezygnujmy z osocza

Biorąc to wszystko pod uwagę, nie ma obecnie podstaw, by całkowicie zrezygnować z przetaczania osocza ozdrowieńców osobom chorym na covid. Na razie nie ma także takich planów w Polsce. Badania przeprowadzone w Argentynie pośrednio sugerują, że istotne może być podanie osocza we właściwym, wcześniejszym momencie rozwoju choroby i jej terapii. Na ten moment to tylko wskazówka, by zrewidować schemat postępowania, a nie – by skreślać go z listy i tak już ograniczonych opcji. Docelowo lepszym, ale droższym rozwiązaniem może okazać się stosowanie monoklonalnych przeciwciał. Kilka dni temu w USA zezwolono na awaryjne stosowanie casirivimabu i imdevimabu, immunoglobulin otrzymanych przez Regeneron Pharmaceuticals. Dopuszczone zostały jednak tylko dla osób z łagodnym lub umiarkowanym przebiegiem covid, które są narażone na wysokie ryzyko progresji do stanu ciężkiego covid. Być może w podobny sposób powinno się wykorzystywać osocze. Nie zmienia to faktu, że będzie ono jeszcze potrzebne – dlatego warto je oddać, w geście solidarności i dla wspólnego dobra.