Czy szczepionki poradzą sobie z nowymi wariantami SARS-CoV-2. Co wiemy?

Informacje o nowych wariantach SARS-CoV-2 budzą niepokój i wywołują pytania o skuteczność szczepionek. Warto więc wyjaśnić, co wiemy, czego nie i dlaczego nie należy podsycać paniki.

Gdy jem pizzę, to nie oceniam jej tylko po smaku cebuli. Owszem, nadaje daniu posmak, ale to nie wystarczy, żeby stwierdzić, czy jest ono smaczne. I podobnie nie powinniśmy oceniać sprawności ludzkiego układu immunologicznego w starciu z nowymi wariantami koronawirusa tylko na podstawie badań skupiających się na jednym aspekcie jego działania.

O układzie mutacji w wariantach brytyjskim (czyli B.1.1.7 lub VOC202012/01) i afrykańskim (B.1.351, 501Y.V2 lub VOC202012/02) można przeczytać w naszym wspólnym z Emilią Skirmuntt artykule. Wiemy, że oba charakteryzują się licznymi mutacjami, a koło dziesięciu z nich dotyczy genu kodującego białko S, które jest wirusowym kluczem do drzwi ludzkiej komórki, a zarazem antygenem szczepionkowym. Gdy oba warianty zostały opisane, ruszyły rozmaite badania. I wciąż trwają. Wyniki wstępnych analiz opublikowano w formie preprintów, czyli prac naukowych niepoddanych jeszcze recenzji w fachowym czasopiśmie. Są one oczywiście wykorzystywane w różnych materiałach medialnych, ale ich interpretacja często jest błędna.

Czym są testy neutralizacji?

Do tej pory w badaniach najczęściej stosowano tzw. testy neutralizacji. Są relatywnie najłatwiejsze do przeprowadzenia, choć nie oznacza to, że ich przygotowanie jest proste. W skrócie: w ramach analiz dodaje się do medium hodowlanego różne rozcieńczenia pobranej od ozdrowieńców lub osób zaszczepionych surowicy, w której znajdują się przeciwciała. Następnie sprawdza się, czy w poszczególnych rozcieńczeniach przeciwciała te uniemożliwiają wirusowi infekowanie komórki. Testy dotyczą zatem tylko tych immunoglobulin, które atakują domenę wiążącą receptor – jak nazwa wskazuje, to najważniejsza część białka, która umożliwia zainfekowanie komórki. W tym tekście skupimy się na testach z zastosowaniem surowicy osób zaszczepionych.

W badaniach tego typu nie wykorzystywano wyizolowanego koronawirusa, ale pseudowirusy – to przyjęta i uznawana praktyka. Są to retrowirusy, które potrafią zintegrować glikoproteinę innych wirusów. W tym przypadku oczywiście chodzi o białko S, zwane popularnie „kolcem”. W niektórych badaniach używano białka zmodyfikowanego przez wszystkie mutacje, a w innych tylko przez wybrane, np. N501Y, występującą zarówno w wariancie brytyjskim, jak i afrykańskim. Część badań sugeruje, że to ona zwiększa ich zdolność do rozprzestrzeniania się (bo doniesienia na temat większej śmiertelności wariantu brytyjskiego są na razie bardzo wątpliwe).

Co naprawdę mówią wyniki badań?

Co wynika z dotychczasowych obserwacji? W niektórych analizach odnotowano spadek poziomu neutralizacji, większy w obecności wirusa z wersją białka odpowiadającą tej w wariancie afrykańskim niż brytyjskim. To na tej podstawie niektóre media straszyły nieskutecznością szczepionki. Ale taka interpretacja wyników jest nieuprawniona. Dlaczego? Otóż we wszystkich badaniach, które przeprowadzono dotychczas z udziałem surowicy osób zaszczepionych preparatami mRNA (BioNTechu/Pfizera i Moderny), ewentualne spadki nie oznaczały braku neutralizacji. Co najwyżej obserwowano ją po prostu w niższym rozcieńczeniu. To oznacza, że przeciwciała wciąż będą działać, ale z mniejszą siłą.

Czy jest to zatem powód do niepokoju? Potwierdzono obecność wariantu brytyjskiego w Polsce, a afrykański dotarł już na pewno do Wielkiej Brytanii. Prędzej czy później zostanie wykryty w naszym kraju, a nieprawidłowa interpretacja obserwacji testów neutralizacji podsyca strach lub kwestionuje sensowność przyjęcia szczepionki. Tak być nie powinno, i to z wielu powodów.

Gdzie się podziały przeciwciała?

Najpierw badania pseudowirusa z białkiem odzwierciedlającym wspomnianą mutację N501Y (przypomnijmy: obecną w brytyjskim i afrykańskim wariancie) wykazały, że spadek neutralizacji dla przeciwciał w surowicy osób zaszczepionych preparatem BioNTechu/Pfizera jest nieistotny biologicznie. Opublikowane niedawno wyniki testów dla szczepionych mRNA-1223 amerykańskiej Moderny wskazały natomiast, że neutralizacja w obliczu wirusa z pełnym zestawem modyfikacji białka S charakterystycznym dla wariantu brytyjskiego pozostaje bez istotnej zmiany.

Co prawda znajdziemy preprint, który wskazuje na istotny spadek neutralizacji, a w niektórych przypadkach niemal na jej brak – dotyczy to próbek pobranych od osób powyżej 80. roku życia zaszczepionych produktem Pfizera/BioNTechu. Tyle że do badań użyto surowicy pobranej tuż przed podaniem drugiej dawki, czego niektórzy dziennikarze już nie doczytali. A przecież wiadomo, że układ immunologiczny osób w tym wieku reaguje na szczepionkę wolniej, druga dawka jest absolutnie niezbędna, optymalny poziom odpowiedzi układu odporności osiąga się siedem dni po jej podaniu. Jedyny wniosek, jaki można więc wyciągnąć, to żeby między jedną a drugą dawką chronić się przed zakażeniem w sposób szczególny. Dotyczy to zresztą wszystkich szczepionych – bez względu na wiek.

Odrobinę inaczej wygląda sytuacja w przypadku wariantu afrykańskiego. W jednym z badań używano pseudowirusa z białkiem S odzwierciedlającym pojedyncze mutacje lub układ trzech najważniejszych (K417N, E484K i N501Y), występujących w domenie wiążącej receptor i budzących największy niepokój. Natomiast w innej analizie zrekonstruowano całe zmodyfikowane białko S wariantu afrykańskiego. W obu przypadkach obserwowano, że przeciwciała w surowicy osób zaszczepionych dwiema dawkami szczepionki mRNA wykazywały sześciokrotny spadek możliwości neutralizacji. Nie oznacza to jednak, że znikła całkowicie zapora ochronna, ale była widoczna w niższym rozcieńczeniu surowicy. Dla porównania: wirus z typowym białkiem S neutralizowany był przy rozcieńczeniu 1:1852, a w wersji afrykańskiej – 1:300. Innymi słowy, dodanie do medium hodowlanego, w którym znajdowały się komórki, trzystukrotnie rozcieńczonej surowicy osób zaszczepionych okazało się wystarczające, by powstrzymać zakażenie komórki. Jasne, wolelibyśmy, żeby spadku nie było w ogóle, ale na podstawie takiego wyniku nie można pod żadnym pozorem twierdzić, że szczepionka będzie nieskuteczna.

Czego nie powiedzą testy neutralizacji?

Dzieje się tak również dlatego, że neutralizacja wirusa przez określone przeciwciała to niecałe spektrum możliwości, którym posługuje się układ odporności zaszczepionych osób. Po pierwsze, są jeszcze przeciwciała nieneutralizujące. Choć nazwa mogłaby na to nie wskazywać, to i one pełnią ważną funkcję w uruchamianiu procesów odpowiedzi immunologicznej. Choć nie są w stanie powstrzymać infekcji komórki, bo atakują inne regiony białka S niż domena wiążąca receptor, to uruchamiają ważne procesy ochronne, takie jak zależna od przeciwciał cytotoksyczność i fagocytoza. A z badań wynika, że bardzo efektywnie wiążą białko S odpowiadające afrykańskiemu wariantowi.

Siła komórek B pamięci i cytotoksyczne limfocyty w natarciu

A to nie koniec dobrych wiadomości. Jak wynika z badań opublikowanych w „Nature”, nowym wariantom mogą dać radę także przeciwciała wyprodukowane dzięki limfocytom B pamięci. Ich zadaniem jest przechowywanie informacji o obcych antygenach. W przypadku osób zaszczepionych – o białku S koronawirusa. Przy ponownym kontakcie z wirusem umożliwiają raz jeszcze wyprodukowanie przeciwciał. Dlatego obserwowane z upływem czasu spadki poziomu przeciwciał obecnych we krwi nie powinny nas martwić. Nie dość, że liczba komórek B pamięci nie zmienia się przynajmniej przez sześć miesięcy po przejściu covid-19, to po kilku miesiącach potrafią one uruchomić produkcję przeciwciał, które skutecznie atakują białko zmodyfikowane przez mutacje takie jak E484K – mimo że z taką wersją białka S organizm nie miał wcześniej kontaktu. Dziwne?

Dzieje się tak dzięki pęcherzykowym komórkom dendrytycznym, które znajdują się w grudkach rozrodczych tkanki limfatycznej i potrafią bardzo długo prezentować na swojej powierzchni obcy antygen, taki jak białko S. Zarazem wysyłają sygnały chemiczne, które przyciągają limfocyty B. W rezultacie te drugie mogą się „szkolić” nie tylko w zakresie produkcji i selekcji nowych, usprawnionych przeciwciał – niektóre z nich, jak się okazuje, skutecznie atakują również zmienione wersje białka S, uniemożliwiając zakażenie komórki. Owszem, to obserwacje poczynione wśród ozdrowieńców. Istnieją wszelkie podstawy, by sądzić, że podobny mechanizm ma miejsce u osób zaszczepionych. Być może jest nawet bardziej skuteczny w obliczu nowych wariantów, gdyż po podaniu szczepionki powstawać będą komórki B pamięci przechowujące tylko informacje o białku S, a nie o innych białkach koronawirusa. Trzeba to oczywiście potwierdzić, ale jestem przekonany, że o wynikach takich badań przeczytamy za jakiś czas.

Produkcja i działanie przeciwciał to jedno. Nie można jednak zapominać, że jest jeszcze odpowiedź komórkowa, która m.in. polega na bardzo ważnym działaniu limfocytów T cytotoksycznych. Rozpoznają one zainfekowane wirusem komórki i je niszczą, tym samym uniemożliwiając mu replikację. Wydzielają też antywirusowe cytokiny. Wiemy, że szczepienie przeciwko covid-19 powoduje bardzo silne pobudzenie tych limfocytów. Na ten moment nic nie wskazuje, by nowe warianty SARS-CoV-2 mogły znosić ich skuteczność.

Koronawirus pod lupą i na celowniku

Podsumowując, nie ma powodów do ulegania medialnym sensacjom, co nie znaczy, że mutacje zachodzące u SARS-CoV-2 można bagatelizować. To bardzo dobrze, że są one pod lupą na całym świecie. Umożliwia to wychwycenie zmian i poszczególnych wariantów na tyle wcześnie, by rozpocząć badania i sprawdzić, jakie niosą ze sobą ryzyko. Dzięki temu możemy spać spokojnie – gdy w budowie wirusa pojawi się cokolwiek istotnie niepokojącego, będzie można adekwatnie zareagować, np. kolejną wersją szczepionki.

Pamiętajmy jednak, że pojedyncze mutacje nie mogą natychmiast pozbawić szczepionek skuteczności. Póki co mogą ją co najwyżej zmniejszyć, ale wyjściowo i tak jest ona bardzo wysoka. Poza tym, eradykacja koronawirusa jest raczej planem nierealnym. Walczymy o to, by złagodzić kliniczne skutki zakażenia i bardzo istotnie zmniejszyć liczbę pacjentów, którzy wymagają hospitalizacji i umierają. By odblokować służbę zdrowia, edukację, gospodarkę i wracać powoli do utęsknionej normalności. Im więcej osób zaszczepimy, tym mniej szans, by replikować, dostanie wirus. To właśnie wtedy – gdy replikuje – mutuje.