Szczepionka tandemu Janssen i Johnson & Johnson wkracza do Europy

Europejska Agencja Leków rozpatrzyła pozytywnie wniosek o autoryzację czwartej szczepionki przeciw covid-19 – preparatu firmy Janssen i koncernu Johnson & Johnson. Nowa szczepionka jest jednodawkowa i wektorowa. Czy także rewolucyjna?

Szczepionka otrzymana przez firmę Janssen we współpracy z koncernem Johnson & Johnson została już autoryzowana w Bahrajnie, USA i Kanadzie. Dziś – 11 marca – wniosek o jej autoryzację został pozytywnie rozpatrzony przez Europejską Agencję Leków (EMA). Co wiemy o tym preparacie i czy stanie się on filarem programów szczepień w Unii Europejskiej?

The European Medicines Agency has given a positive evaluation of the COVID-19 vaccine by Janssen.

The vaccine is both safe and effective.

We will now move quickly to grant marketing authorisation. #SafeVaccines https://t.co/OChcsqY6mx

— European Commission (@EU_Commission) March 11, 2021

Jednodawkowa Ad26.COV2.S przeszła chrzest bojowy

Przeprowadzone badania kliniczne wskazują, że szczepionka o kodowej nazwie Ad26.COV2.S jest bezpieczna, immunogenna i skuteczna. W trzeciej fazie testów, prowadzonej w USA, RPA i krajach Ameryki Łacińskiej, brały udział niemal 44 tys. osób. Uczestnikom podawano tylko jedną dawkę preparatu bądź placebo. Wykazano, że 28 dni od szczepienia charakteryzuje się ona ogólną skutecznością na poziomie 66 proc. w zapobieganiu umiarkowanemu do ciężkiego przebiegowi covid, 85-procentową skutecznością prewencji ciężkiego przebiegu zakażenia oraz całkowitą ochroną przed hospitalizacją i śmiercią. Co ważne, szczepionka wydaje się wystarczająco skuteczna wobec wariantów alarmowych. W badaniach prowadzonych w USA, gdzie powszechny jest wariant brytyjski B.1.1.7, jej skuteczność wyniosła 72 proc. Z kolei w RPA, gdzie dominuje budzący na chwilę obecną najwięcej niepokoju wariant B.1.351 – 64 proc. Z przedstawionych danych wynika również, że szczepionka wykazuje skuteczność ochrony przed bezobjawowym zakażeniem na poziomie 74 proc., ale nie można jej traktować definitywnie, gdyż określona została w oparciu o małą liczbę uczestników. Podobnie zresztą należy traktować niską – 42 proc. – skuteczność ochrony w podgrupie starszych osób cierpiących na choroby sercowo-naczyniowe lub cukrzycę. Zasadniczo działanie preparatu nie wykazywało istotnych rozbieżności w różnych grupach wiekowych i etnicznych.

Jak wskazują przeprowadzone badania kliniczne, szczepionka Johnson & Johnson charakteryzuje się bardzo dobrym profilem bezpieczeństwa. Do najczęściej obserwowanych działań towarzyszących szczepieniu należał ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie oraz ból głowy i mięśni. Po jej podaniu nie odnotowano silnych reakcji alergicznych, choć oczywiście przy masowym stosowaniu możliwe, że podobnie jak w przypadku innych szczepionek zostaną one sporadycznie zaobserwowane. Można więc śmiało powiedzieć, że preparat Ad26.COV2.S przeszedł chrzest bojowy i spełnia, z nawiązką, wymogi stawiane potencjalnym szczepionkom.

Skuteczność skuteczności nierówna

Pamiętajmy, że porównywanie poziomu skuteczności pomiędzy poszczególnymi szczepionkami przeciw covid nie jest do końca możliwe. Dlaczego? Bo badania kliniczne poszczególnych z nich prowadzono o różnym czasie i w różnych regionach świata, w obecności różnych wariantów koronawirusa, a zarazem w nieco odmienny sposób definiowano w nich umiarkowany czy ciężki covid-19. By autentycznie porównać ich skuteczność, trzeba by przeprowadzić specjalnie zaplanowane do tego celu badania, w których cześć uczestników otrzymywałaby preparat A, inna B, a jeszcze kolejna C. W obecnej sytuacji należy założyć, że wszystkie szczepionki: BioNTechu/Pfizera, Moderny, AstryZeneki i Johnson & Johnson stanowią skuteczny oręż w walce z pandemią.

Jedna czy dwie dawki?

Dlaczego więc preparat Johnson & Johnson jest jednodawkowy, podczas gdy inne, autoryzowane wcześniej szczepionki podaje się dwukrotnie? Odpowiedź jest prosta: bo w takim reżimie cyklu szczepień prowadzono badania i obserwacje, a rezultaty wskazują, że na chwilę obecną podanie jednej dawki Ad26.COV2.S jest wystarczające. Być może podobnie byłoby w przypadku innych preparatów, ale tego do końca nie wiadomo, bo nie było to wprost sprawdzone. Z badań klinicznych szczepionki BioNTechu/Pfizera i Moderny wynikało, że skuteczność ochrony przed objawowym covid po podaniu pierwszej dawki wynosiła odpowiednio 52 i 80 proc. Co nie oznacza, że wolno zrezygnować z drugiej dawki. Dlaczego? Dlatego że w testach klinicznych szczepionek mRNA wszyscy uczestnicy otrzymywali ostatecznie dwie. Bez osobnego ramienia badawczego, w którym wybrana grupa szczepiona byłaby tylko jedną dawką i obserwowana przez taki sam czas, sugerowanie, że można na tym poprzestać, byłoby nadużyciem. Z kolei w przypadku szczepionki AstryZeneki wskazuje się, że opóźnienie podania drugiej dawki o 10–12 tygodni poprawia skuteczność tej pierwszej do poziomu 76 proc. Wnioski te wyciągnięto jednak na podstawie analizy łączącej obserwacje z czterech różnych faz badań klinicznych: pierwszej/drugiej oraz drugiej/trzeciej fazy prowadzonej w Wielkiej Brytanii, fazy trzeciej w Brazylii i fazy pierwszej/drugiej w RPA. Powinny być więc traktowane jako wstępne, stanowiące ewentualną podstawę do przeprowadzenia osobnych, specjalnie w tym celu zaplanowanych badań. Zwłaszcza że z analizy wynikało również, że skuteczność w okresie między 12. a 17. tygodniem od podania pierwszej dawki wynosiła jedynie 32 proc.

Wiadomo natomiast, że podanie drugiej dawki znacząco winduje stopień odpowiedzi immunologicznej, co przekładać powinno się również na jej trwałość. Warto jednak wspomnieć, że trwają obecnie badania kliniczne trzeciej fazy, w ramach której preparat Johnson & Johnson podawany jest w formie dwóch – rozdzielonych o 8 tygodni – dawek. Z kolei z obserwacji płynących z badań drugiej fazy wynika, że druga dawka znacząco wzmaga działanie układu immunologicznego, podnosząc miano przeciwciał niemal trzykrotnie.

To rodzi oczywiste pytanie, co zrobić w przypadku, gdy okaże się, że podawanie Ad26.COV2.S w dwóch dawkach istotnie poprawi również skuteczność szczepionki? Czy osoby, które otrzymały preparat w reżimie jednodawkowym, powinny otrzymać też dawkę drugą? Jeżeli nie, to takie osoby mogą przecież czuć się pokrzywdzone, potraktowane niesprawiedliwie. To kwestia, którą będą musieli rozstrzygnąć eksperci instytucji regulatorowych. Na ten moment musimy poczekać na dalsze wyniki badań dwudawkowego podawania szczepionki Johnson & Johnson, a teraz jak najszybciej rozpocząć szczepienia jedną dawką. To znaczące ułatwienie, zwłaszcza w sytuacji ograniczonych dostaw ze strony innych producentów. Preparat Johnson & Johnson ma szansę być ważnym wsparciem dla programów szczepień w Unii Europejskiej, o ile producent będzie w stanie wywiązać się ze zobowiązań. W tym roku firma ma zaopatrzyć Unię w 200 mln dawek – choć w ostatnich dniach pojawiły się wątpliwości, czy będzie to realne. Pierwszych dostaw można oczekiwać w drugiej połowie kwietnia.

Szczepionka wygodna logistycznie

Poza tym, że aktualnie szczepionka Johnson & Johnson jest jednodawkowa, ma również i inne zalety. Przede wszystkim w odróżnieniu od szczepionek mRNA nie wymaga bardzo niskich temperatur przechowywania – zachowuje stabilność przez przynajmniej 3 miesiące w zwykłej lodówce i pod tym względem nie różni się niczym od tzw. klasycznych szczepionek. Podobnie zresztą jest w przypadku szczepionki AstryZeneki, którą można przetrzymywać do sześciu miesięcy w temperaturze 2–8 st. C. Co ciekawe, również szczepionka mRNa niemieckiego CureVaca, która najwcześniej ma szansę być oceniona przez Europejską Agencję Leków w kwietniu, również spokojnie radzi sobie w takich warunkach.

Czym są szczepionki wektorowe?

Propozycja tandemu Janssen i Johnson & Johnson została opracowana w technologii wektorowej. Zasadniczo polega ona na wykorzystaniu zmodyfikowanych wirusów, których celem jest wnoszenie do ludzkich komórek, przede wszystkim mięśniowych, instrukcji, jak wyprodukować odpowiednie białko. Nikt jej nie wymyślił w trakcie pandemii. Pierwszą, eksperymentalną szczepionkę wektorową opisano już w 1983 r. – opierała się na zmodyfikowanym wirusie krowianki i skierowana była przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B. Od tego czasu opracowano wiele innych potencjalnych szczepionek przeciw różnym chorobom w oparciu o wektorową platformę. W ramach badań klinicznych otrzymało je tysiące osób. Latem ubiegłego roku autoryzowano w Unii Europejskiej inną szczepionkę wektorową opracowaną przez tandem Janssen i Johnson & Johnson – przeciw eboli. Ta przygotowana na cele walki z pandemią covid opiera się na tej samej platformie.

Stefan Karczmarewicz: Szczepienia na covid-19 – przemilczanie wątpliwości wabi upiory

Dlaczego adenowirusy są dobrymi wektorami szczepionkowymi?

Najbardziej obiecującymi szczepionkowymi wirusami wektorowymi są adenowirusy i to one wykorzystane zostały zarówno w preparatach AstryZeneki, jak i Johnson & Johnson. Czym tak naprawdę one są? To wirusy DNA, które w naturze zakażają zwierzęta i ludzi, powodując różne choroby. Charakteryzują się niedużym genomem, co ułatwia jego modyfikowanie. W celu stworzenia szczepionki wektorowej usuwa się z niego regiony E1 i E3, które są krytycznie potrzebne wirusowi do replikacji. W rezultacie takiego defektu adenowirus może zakażać komórki, ale nie jest w stanie tworzyć w nich swoich kopii, nie będzie upowszechniał się w organizmie ani powodował choroby. Jego podanie może natomiast aktywizować mechanizmy odporności wrodzonej, stąd i obserwowane, przejściowe działania niepożądane.

Do tak zmienionego genomu wstawia się natomiast gen kodujący białko kolca koronawirusa. Rolą takiego adenowirusa jest jedynie zakażenie komórki i wniesienie ładunku genetycznego w postaci DNA do jej jądra. Ulega on wówczas przepisaniu na cząsteczkę informacyjnego RNA (mRNA), która jest eksportowana do cytoplazmy – na rybosomy. Tam w oparciu o zapis sekwencji mRNA, zgodnie z regułami kodu genetycznego, budowany jest łańcuch aminokwasowy białka kolca. Po wewnętrznej obróbce białko to jest prezentowane na powierzchni komórki, dzięki czemu staje się widoczne dla układu odporności, zostaje rozpoznane jako obce i wobec niego budowana jest odpowiedź immunologiczna.

Co ważne, adenowirusy klasyfikowane są powszechnie jako nieintegrujące, co oznacza, że nie wbudowują swojego materiału genetycznego w DNA gospodarza. Aż do śmierci komórki funkcjonuje on w jądrze w sposób episomalny, czyli jako osobny element. Dodajmy jeszcze, że komórki, które prezentują białko kolca na swojej powierzchni, zostają i tak ostatecznie zniszczone przez limfocyty cytotoksyczne, czego wyrazem jest charakterystyczny ból ramienia po pewnym czasie od podania szczepionki. Po adenowirusie nie pozostaje więc ostatecznie żaden ślad.

Co z odpornością na wektor szczepionkowy?

Szczepionka Johnson & Johnson opiera się na ludzkim adenowirusie typu 26, podczas gdy ten wykorzystany przez AstręZenekę – ChAdOx1 – jest adenowirusem szympansim. Wybór nieludzkiego wirusa był zresztą dobrym pomysłem, gdyż w większości regionów świata człowiek nie ma bliskiego kontaktu z szympansami i w rezultacie nie posiada przeciwciał przeciwko ChAdOx1. Inaczej sytuacja wygląda w przypadku adenowirusa typu 26, który jest przecież patogenem człowieka. Choć w Europie odsetek osób, które posiadają przeciwciała przeciwko niemu, szacuje się na 10–20 proc., to w innych regionach świata, np. w Kenii, Ugandzie czy Tajlandii, może być wyższy i sięgać 40–70 proc. Dobrą wiadomością jest to, że już wcześniejsze obserwacje innych szczepionek wektorowych opartych na adenowirusie typu 26 wykazały, że istniejąca wcześniej odporność na niego nie znosi ich skuteczności – testy Ad26.COV2.S prowadzone przecież w różnych regionach świata ponownie to potwierdzają. Inaczej może być w przypadku ludzkiego adenowirusa typu 5, który znalazł zastosowanie m.in. w szczepionce przeciw covid chińskiego CanSino Biologics. Jak stwierdzono, osoby z odpornością na taki wektor charakteryzowały się niższą odpowiedzią związaną z produkcją przeciwciał przeciwko białku kolca koronawirusa, jak i odpowiedzią komórkową. A z badań przesiewowych wynika, że przeciwciała przeciwko adenowirusowi typu 5 posiadać może ok. 40 proc. populacji amerykańskiej i 80–90 proc. ludności zamieszkującej subsaharyjską i zachodnią Afrykę. Biorąc to wszystko pod uwagę, wydaje się, że Johnson & Johnson wybrał o wiele lepiej, stawiając swoją kartę na adenowirusa typu 26.

Istotne niuanse szczepionki Ad26.COV2.S

By zwiększyć wynoszenie białka kolca SARS-CoV-2 na powierzchnię komórki, do genu który je koduje, dołączono jeszcze krótką, sygnałową sekwencją tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA). Po co? Z wcześniejszych doświadczeń ze szczepionkami wektorowymi wiadomo, że zwiększa to ich immunogenność. tPA jest ludzkim enzymem z grupy proteaz, którego celem jest zwiększenie ekspresji białka i wynoszenia go na powierzchnię komórki. Podobne rozwiązanie zastosowano w szczepionce wektorowej AstryZeneki. Autoryzowane szczepionki mRNA przeciw covid nie kodują białka kolca z dołączonym tPA.

Istotna różnica pomiędzy Ad26.COV2.S a szczepionką AstryZeneki polega na stanie, w jakim białko kolca prezentowane jest na powierzchni komórki. By wyjaśnić ten niuans, trzeba wpierw wspomnieć, że owo białko może występować w dwóch konformacjach: przed- i pofuzyjnej. Ta pierwsza obecna jest na zakaźnych cząstkach wirusowych jeszcze przed ich związaniem się z receptorem ludzkiej komórki gospodarza, a ta druga już po. Nie jest zaskoczeniem, że dla blokowania działania wirusa najlepiej, gdy układ odporności i jego elementy rozpoznają białko w konformacji przedfuzyjnej. Ale i w niej obserwuje się ciekawe ruchy, podobne do ruchu zawiasów w drzwiach, domeny wiążącej receptor, czyli najważniejszego elementu białka kolca dla rozpoczęcia procesu zakażania komórki.

W szczepionkach mRNA BioNTechu/Pfizera i Moderny, a także w preparacie Johnson & Johnson kodowana jest wersja białka stabilizowana w stanie z dostępną domeną. Udało się to osiągnąć poprzez wprowadzenie w odpowiednim miejscu sekwencji genu kolca dwóch mutacji, skutkujących włączeniem do produkowanego białka dwóch reszt proliny – aminokwasu o sztywnej strukturze. To właśnie w takim stanie białko kolca jest najsilniej immunogenne, wyzwalając najlepszy stosunek przeciwciał neutralizujących, które atakując białko kolca, uniemożliwiają wirusowi zakażenie komórek. Z kolei materiał genetyczny adenowirusa ChAdOx1 w szczepionce AstryZeneki koduje białko w niestabilizowanej konformacji przedfuzyjnej. I choć na powierzchni komórki prezentowane jest głównie białko kolca z dostępną domeną wiążącą receptor, to z badań wynika, że częściowo występuje ono również w konformacji postfuzyjnej.

Arsenał dostępnych w Unii Europejskiej szczepionek przeciw covid został właśnie poszerzony o kolejne narzędzie pomocne w walce z pandemią. Wkrótce szansę na autoryzację, po starannie przeprowadzonej ocenie przez niezależnych ekspertów EMA, będą miały kolejne preparaty. I właśnie na takie oceny powinniśmy czekać, a nie rozważać sprowadzanie szczepionek, których producenci nawet nie złożyli wniosku o autoryzację w Unii Europejskiej. To, że w Unii pojawia się głód dawek i nieskrywana niecierpliwość, to zrozumiałe, ale decyzje o dopuszczeniu takich preparatów muszą być oparte na szczegółowej dokumentacji i twardych danych. W przeciwnym razie możemy poprawić chwilowo wyszczepialność przeciw covid, ale ponieść koszt dalszego spadku zaufania do instytucji państwowych i zajmujących się ochroną zdrowia, dolać paliwa napędowego ruchom antyszczepionkowym i zmniejszyć poziom ogólnego zaufania do jakichkolwiek szczepień. Warto to wziąć pod rozwagę.