Białka są najważniejszymi makrocząsteczkami organizmów żywych. Szacuje się, że pojedyncza komórka ludzka zawiera aż kilkadziesiąt tysięcy różnych białek, a te z kolei występują w wielu milionach kopii. W efekcie w jednej tylko komórce występuje ponad 100 miliardów cząstek białkowych!
Biotechnolodzy z Zakładu Inżynierii Białka Uniwersytetu Wrocławskiego koncentrują się szczególnie na badaniu białek FGF i FGFR. Zadaniem tych tajemniczo brzmiących makrocząsteczek jest udział w procesach podziału, migracji i umierania komórek organizmów żywych. Wyniki mogą zrewolucjonizować wiedzę na temat przyczyn szybkiego namnażania się komórek nowotworowych i, co za tym idzie, umożliwi stworzenie skuteczniejszych terapii przeciwnowotworowych.
System FGF/FGFR, czyli białkowa firma kurierska
Działanie systemu FGF/FGFR przypomina pracę kurierów i listonoszy. Białka FGF to swoista paczka. W jej wnętrzu znajduje się informacja: „Komórko, nie umieraj, przemieszczaj się, podziel się”. Aby paczka mogła trafić do odbiorcy, w tym wypadku komórki, potrzebny jest specjalny rodzaj cząstek – białka FGFR. Niczym skrzynki pocztowe odbierają one wiadomości zakodowane w białkach FGF i przekazują je bezpośrednio do wnętrza komórek.
Ze względu na pełnione w organizmie funkcje większość białek FGF znajduje się w przestrzeni międzykomórkowej i krąży w krwioobiegu lub występuje lokalnie. Z kolei białka FGFR jako receptory komórkowe umieszczone są bezpośrednio na powierzchniach komórek i są regularnie transportowane do jej wnętrza, a proces ten nazywany jest endocytozą. To właśnie on decyduje o tym, jak długi i jak silny sygnał zostanie przekazany komórce.
Prawidłowe działanie systemu FGF/FGFR jest kluczowe dla optymalnego rozwoju ludzkiego organizmu. Zaburzenia w pracy tego systemu prowadzą m.in. do chorób metabolicznych oraz nowotworów.
Komórki nowotworowe wykorzystują system FGF/FGFR do niekontrolowanej stymulacji własnego podziału oraz zwiększenia zdolności do migracji. Objawia się to rozwojem guzów i przerzutowaniem. Dzieje się tak m.in. dlatego, że na powierzchni komórek nowotworowych znajduje się więcej białek FGFR, przez co komórki te efektywniej niż komórki zdrowe wychwytują z krwi czynniki wzrostu FGF i odbierają intensywniejsze sygnały do podziału. Około 10% wszystkich ludzkich nowotworów ma nadaktywny system FGF/FGFR.
Galektyny istotniejsze niż przypuszczano
W ostatnim czasie biotechnolodzy z Uniwersytetu Wrocławskiego poszukują nowych białek partnerskich, które mogą regulować pracę systemu FGF/FGFR. Dzięki zastosowaniu technik wysokoprzepustowych (spektrometria mas) zidentyfikowali wiele tego rodzaju białek, a zarazem odkryli zupełnie nieznany wcześniej mechanizm, który wpływa na przekazywanie sygnałów przez FGFR oraz ich transport do wnętrza komórki.
Okazuje się, że w trakcie swojego powstawania białka FGFR są modyfikowane przez kilka łańcuchów cukrowych (tzw. N-glikozylacja FGFR). Do tej pory dokładne znaczenie tych modyfikacji było nieznane. Wrocławscy badacze wykazali jednak, że stanowią one rodzaj dodatkowego swoistego kodu, który jest odczytywany przez galektyny, czyli zewnątrzkomórkowe białka wiążące cukry.
– Dotychczas w ludzkim ciele zidentyfikowano kilkanaście białek z rodziny galektyn i udowodniono, że pełnią one wiele ważnych funkcji. W przypadku nowotworów mogą ułatwiać guzom ucieczkę przed rozpoznaniem i zniszczeniem przez nasz układ odpornościowy. Mogą też napędzać podział oraz przemieszczanie się komórek nowotworowych. System FGF/FGFR oraz galektyny były do tej pory traktowane w znacznym stopniu jako dwie niepowiązane ze sobą grupy białek. Nasze wyniki sugerują jednak, że białka te mogą ze sobą współpracować zarówno w regulacji przekazywania sygnałów w komórce, jak i w modulacji transportu białek – mówi dr hab. Łukasz Opaliński, kierownik projektu realizowanego obecnie w ramach grantu SONATA BIS finansowanego ze źródeł Narodowego Centrum Nauki.
Wrocławscy badacze już wykazali, że galektyna-1 powoduje aktywację FGFR i, podobnie jak FGF, stymuluje proces podziału komórek oraz chroni je przed śmiercią. Z kolei galektyna-3 powoduje zatrzymanie receptora FGFR na powierzchni komórki, a więc uniemożliwia proces endocytozy.
– Nasze wyniki sugerują, że komórki nowotworowe mogą wykorzystywać kod cukrowy białek FGFR oraz galektyny do aktywacji i stymulacji podziału komórek nawet pod nieobecność białek FGF. Jest to ważna hipoteza, która może tłumaczyć szybkie namnażanie się komórek nowotworowych. Pozwala także zrozumieć sposób, w jaki komórki nowotworowe nabywają odporność na niektóre ze stosowanych obecnie terapeutyków. Jeśli ją potwierdzimy, może to ułatwić projektowanie nowych terapii celowanych w onkologii – wyjaśnia dr hab. Łukasz Opaliński.
Przyszłość terapii przeciwnowotworowych
Zespół naukowców z Zakładu Inżynierii Białka pod kierownictwem prof. Otlewskiego od lat zajmuje się badaniem systemu FGF/FGFR. Zasłynął swoimi pionierskimi odkryciami w sposobie konstruowania cytotoksycznych koniugatów ADC, których celem jest zwalczanie nowotworów nadprodukujących białka FGFR.
– Największą zaletą podejścia ADC jest przede wszystkim jej selektywność: terapia w odróżnieniu od konwencjonalnej chemioterapii oszczędza zdrowe komórki. Warto także podkreślić, że metodę tę uważa się obecnie za przyszłość terapii przeciwnowotworowych i że rynek ADC jest jednym z dynamiczniej rozwijających się gałęzi tego rodzaju terapii – mówi dr hab. Łukasz Opaliński, dodając: – Odkrycia zespołu, w którym mam zaszczyt i przyjemność pracować, przyczyniają się do zwiększenia wydajności i selektywności podejścia ADC. Nasze wyniki pokazały, że problem uzyskiwania odporności na ADC przez komórki nowotworowe może zostać ominięty dzięki zastosowaniu oligomerycznych cząstek kierujących.
W ramach projektu First TEAM wrocławscy badacze wykazali, że endocytoza FGFR jest inicjowana także przez zmiany w przestrzennym ułożeniu tychże białek na powierzchni komórki. Udowodnili, że fizyczne zbliżenie się do siebie wielu cząstek FGFR kilkukrotnie zwiększa wydajność ich endocytozy. Wyniki potwierdziły zatem hipotezę, że możliwe jest kontrolowanie komórkowego transportu FGFR w nowy i nieznany wcześniej sposób, jakim jest zmiana ułożenia białek na powierzchni komórek.
---
Dr hab. Łukasz Opaliński jest absolwentem Uniwersytetu Wrocławskiego. Doktorat uzyskał na Uniwersytecie w Groningen w Holandii. Staż podoktorski odbył na Uniwersytecie we Fryburgu w Niemczech. W 2015 roku powrócił do Zakładu Inżynierii Białka na Wydziale Biotechnologii Uniwersytetu Wrocławskiego. W swoich badaniach koncentruje się na komórkowych mechanizmach transportu białek. Jest autorem 33 publikacji w czołowych czasopismach z listy filadelfijskiej („EMBO Journal”, „PNAS”, „EMBO Reports”, „Molecular Cell”, „Nature Communications”, „Scientific Reports”, „Molecular Oncology”), cytowanych łącznie ponad 680 razy. Uzyskał stypendium Europejskiej Organizacji Biologii Molekularnej, grant FUGA z Narodowego Centrum Nauki, prestiżowy grant First TEAM Fundacji na rzecz Nauki Polskiej, grant SONATA BIS z Narodowego Centrum Nauki oraz stypendium Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego dla wybitnych młodych naukowców. W 2020 r. otrzymał Nagrodę Prezesa Rady Ministrów za wysoko ocenione osiągnięcia naukowe będące podstawą nadania stopnia doktora habilitowanego.
Autor: Aleksandra Draus