Długi czas sądzono, że główną przyczyną depresji jest niedobór substancji umożliwiających komunikowanie się komórek nerwowych w mózgu. Chodziło o tzw. neuroprzekaźniki, a przede wszystkim jeden spośród nich – serotoninę. Dlatego też, gdy na rynku pojawiły się leki podnoszące poziom tych neuroprzekaźników (w ten właśnie sposób działa słynny Prozac), szybko zastąpiły one wcześniejsze metody leczenia, czasami dość brutalne, jak np. terapia elektrowstrząsami. Rzeczywiście, medykamenty te przynoszą ulgę wielu cierpiącym na depresję. Ale pozytywne skutki ich działania odczuwane są dopiero po około trzech tygodniach. To dziwne, gdyż poziom serotoniny wraca do normy już po przyjęciu pierwszej dawki leku. Dlaczego poprawa nie następuje od razu?
W latach 90. XX w. jak bluźnierstwo zabrzmiała hipoteza sformułowana przez dr Yvette Sheline, psychiatrę z Washington University w St. Louise, która twierdziła, że depresja może być związana nie tylko ze zmianą poziomu neuroprzekaźników, ale także z nieprawidłowościami w budowie anatomicznej mózgu. Brzmiało to tak niewiarygodnie w czasach zachwytów nad skutecznością farmakologicznego leczenia zaburzeń psychicznych, że Sheline nie mogła zdobyć pieniędzy na badania. Na szczęście dzięki swojemu uporowi uzyskała w końcu niezbędne fundusze. Gdy porównała za pomocą rezonansu magnetycznego mózgi dziesięciu kobiet cierpiących na ciężką depresję (tzw. endogenną) oraz dziesięciu zdrowych, okazało się, że chore miały aż o 15 proc. zmniejszoną pewną strukturę mózgu – znajdujący się w płatach skroniowych hipokamp. Jest on zaangażowany przede wszystkim w procesy pamięci i uczenia się. Co więcej, im dłużej dana kobieta chorowała, tym ubytki komórek nerwowych w hipokampie były wyraźniejsze.
Dane te jednoznacznie wskazywały, że dominujący wówczas pogląd o zaburzeniach równowagi neurochemicznej w depresji nie do końca jest zgodny z prawdą.