Trzy schody do starości
Obalamy mity. Starzenie się to nie równia pochyła, tylko schody. A stopnie są co najmniej trzy
Artykuł w wersji audio
MARCIN ROTKIEWICZ: – Starzenie się to nieuchronne zsuwanie się organizmu po równi pochyłej. Czy taki opis jest wciąż aktualny?
MAJA OLECKA: – Nie. Zdecydowanie bardziej przypomina ono schody.
Z iloma stopniami?
Co najmniej trzema. A mówiąc mniej metaforycznie, chodzi o wyraźne tąpnięcia kondycji organizmu, takie punkty zwrotne w życiu człowieka. Pierwszy około czterdziestki, drugi w wieku ok. 60 lat, a trzeci ok. 80. roku życia.
To nowa teoria?
Owszem. Tradycyjny pogląd, obecny w literaturze naukowej od lat, opisuje starzenie jako proces stopniowy i postępujący. Coraz więcej dowodów naukowych podważa jednak taki model, wskazując właśnie na istnienie gwałtownych, nieliniowych zmian w organizmie. Cała dziedzina badań nad starzeniem zbliża się do punktu zwrotnego, ponieważ coraz wyraźniej zaczynamy dostrzegać tę nieliniowość, co daje zupełnie nowe spojrzenie.
Kiedy doszła pani do wniosku, że dotychczasową wiedzę trzeba zrewidować?
Impulsem okazała się analiza danych z badania na myszach, które w przeciwieństwie do standardowych prac porównujących tylko młodość i starość gryzoni, obejmowało wiele punktów w ciągu ich całego życia. Zauważyłam pewne wyraźne skoki. Zaintrygowało mnie to, ponieważ wcześniej nie spotkałam się z takimi wynikami w literaturze naukowej, ale nie mogłam znaleźć żadnego artykułu przeglądowego na ten temat.
Dopiero dzięki głębszym poszukiwaniom dotarłam do pojedynczych badań, które potwierdzały moje obserwacje. Jedno z pierwszych przeprowadzili naukowcy z Uniwersytetu Stanforda. Analizując białka osocza krwi, odkryli, że zmiany w trakcie życia nie postępują liniowo, lecz falami. Udało im się zidentyfikować trzy: pierwszą w wieku ok. 36 lat, drugą ok. 60 i trzecią, najbardziej intensywną, ok. 78. roku życia. Niedawno zaś inna grupa badawcza, również ze Stanforda, przeanalizowała wiele procesów biologicznych i zaobserwowała dwie fale zmian w podobnym wieku, czyli ok. 44 i 60 lat.
Warto jednak podkreślić, że nie chodzi o całkowite odejście od modelu liniowego. Stopniowe procesy również odgrywają rolę w starzeniu. Nowością jest to, że zaczynamy postrzegać je jako mieszankę zarówno liniowych, jak i tych skokowych. To zaś zmusza do zadania nowych pytań. Co powoduje skoki? Czy są wynikiem wyczerpania się naturalnych „systemów buforowych” organizmu, czyli mechanizmów obronnych i naprawczych, których zadaniem jest utrzymanie wewnętrznej równowagi? Czy może są w pewnym stopniu zaprogramowane, podobnie jak menopauza? Znalezienie odpowiedzi jest teraz jednym z najważniejszych wyzwań w badaniach nad starzeniem.
Mówiąc o „systemach buforowych” organizmu, co konkretnie ma pani na myśli?
Należą do nich m.in. mechanizmy chroniące przed stresem oksydacyjnym, czyli stanem, w którym zachwiana zostaje równowaga między powstawaniem szkodliwych wolnych rodników tlenowych a zdolnością do ich neutralizacji. W rezultacie dochodzi do uszkodzeń komórek, DNA, białek i tłuszczów, a w konsekwencji do przedwczesnego starzenia czy pogorszenia zdrowia, a nawet rozwoju chorób. Chodzi również o systemy proteostazy, czyli pilnujące, aby białka w komórkach były prawidłowo uformowane, oraz usuwające te, które są uszkodzone. A także o mechanizmy naprawiające uszkodzenia DNA. Na tym etapie badań nie jesteśmy jednak w stanie stwierdzić, czy awaria któregoś z nich jest głównym zapalnikiem dla całego procesu starzenia.
Wspomniała pani o myszach, ale w jednej z publikacji natknąłem się na bardzo ciekawy opis muszek owocowych nazwanych przez naukowców „smerfami”. Ich los też wskazywał na skokowość zmian.
To eksperyment z 2011 r. Aby zmierzyć ilość spożywanego przez owady pokarmu, dodawano do niego niebieski barwnik. Okazało się, że po osiągnięciu pewnego wieku jelita muszek stawały się nieszczelne, przez co barwnik przenikał do jam ich ciała i je zabarwiał, dlatego nazwano je „smerfami”. Było to niezawodnym wskaźnikiem, że dany owad wkrótce umrze. Badaczy zaskoczyła gwałtowność przemiany w „smerfa”, której towarzyszyły klasyczne objawy starości, jak spadek aktywności ruchowej. Odkrycie to pozwoliło sformułować hipotezę, że proces starzenia się u muszek jest dwufazowy – po długim okresie powolnego pogarszania się stanu organizmu następuje nagłe załamanie prowadzące do śmierci.
Wróćmy do ludzi. Ile może być w naszym życiu tych punktów zwrotnych? I czy zależą od predyspozycji genetycznych, środowiska, stylu życia?
Progi wiekowe należy traktować jako wartości orientacyjne. Bardzo możliwe, że na obecnym, początkowym etapie badań jesteśmy w stanie wykryć jedynie trzy najbardziej intensywne zmiany. W przyszłości, dysponując większą ilością danych, być może dostrzeżemy także inne, bardziej subtelne. Mamy również wstępne przesłanki, że skoki da się w pewnym stopniu przesuwać. Dlatego liczba i moment ich wystąpienia mogą być w jakimś zakresie kwestią indywidualną. Warto również podkreślić, że organy i układy w ciele starzeją się w różnym tempie, co zależy od osobistych predyspozycji. U jednych będą to nerki, u innych wątroba lub układ odpornościowy.
Dlatego zaczniemy coraz bardziej odchodzić od uniwersalnego modelu starzenia na rzecz spersonalizowanego „terminarza zmian”, opartego na unikalnych biomarkerach danej osoby, czyli wskaźnikach kondycji organizmu.
Co dokładnie dzieje się w ciałach ludzi podczas „gwałtownych zrywów starzenia”? Czy jest to kaskada zmian – od gorszego metabolizmu alkoholu, przez kondycję mięśni, po ryzyko chorób sercowo-naczyniowych?
Z dostępnych badań wynika, że rzeczywiście mogą być one powiązane z konkretnymi zmianami w funkcjonowaniu organizmu. Na przykład pierwszy skok, obserwowany ok. 40. roku życia, jest kojarzony z metabolizmem tłuszczów i alkoholu, a drugi, w okolicach 60. roku życia, z układem odpornościowym. Na razie są to jednak obserwacje oparte na analizach statystycznych, bo nie mamy jeszcze badań, które pokazywałyby faktyczny, bezpośredni wpływ tych skoków np. na to, jak dana osoba metabolizuje alkohol.
Czy jeden skok może napędzać pozostałe?
Często pojawia się pytanie o efekt domina. Myślę, że jest to bardzo prawdopodobne. Wcześniejsze zmiany wpływają na późniejsze. Na razie jednak nie było to badane.
Może zatem istnieć jakiś jeden kluczowy mechanizm wyzwalający te skoki?
Mamy dziś dwie główne hipotezy, które próbują to wyjaśnić. Pierwsza zakłada, że w organizmie nieustannie kumulują się drobne uszkodzenia, a „systemy buforowe” utrzymują równowagę. Dopiero gdy ilość tych uszkodzeń przekroczy pewien punkt krytyczny, systemy zostają przytłoczone i dochodzi do nagłej, skokowej zmiany. Można to porównać do tamy, która pęka pod naporem zbyt dużej ilości wody. Według alternatywnej hipotezy skoki te mogą być do pewnego stopnia zaprogramowane w rozwoju człowieka, podobnie jak menopauza.
Jaki ewolucyjny sens miałoby zaprogramowanie takiego mechanizmu? Innymi słowy, po co tworzyła go natura?
To niewątpliwie jedna z wielu białych plam w wiedzy na temat starzenia.
Którą z tych dwóch hipotez uważa pani za bardziej prawdopodobną?
Myślę, że może to być mieszanka różnych mechanizmów, co tylko podkreśla, jak bardzo złożonym procesem jest starzenie. Dlatego na tym etapie badań nie jesteśmy w stanie stwierdzić, czy i co byłoby tym jednym, kluczowym czynnikiem oraz czy został on zaprogramowany.
Czy wcześniejsze lub bardziej gwałtowne przejście np. przez pierwszy „zryw starzenia” determinuje to, jak poradzimy sobie z kolejnym skokiem ok. 20 lat później?
To logiczne pytanie. Intuicyjnie moglibyśmy zakładać, że taka zależność istnieje, ale nauka nie zna odpowiedzi. To jeden z tych fascynujących obszarów, które – mam nadzieję – zbadamy w nadchodzących latach.
Czy będzie kiedyś możliwe odwracanie procesu starzenia?
Bardziej realistyczną opcją wydaje mi się opóźnianie lub oddalanie tych skoków w czasie niż ich całkowite blokowanie czy odwracanie. Zapewne za pomocą nowej klasy leków, których sposób działania będzie zależeć od tego, jaki mechanizm leży u podstaw zrywów starzenia. Jeśli główną przyczyną jest załamanie systemów buforowych, to oczywiście ich wzmacnianie miałoby sens. Jeśli jednak te procesy są w pewnym stopniu genetycznie zaprogramowane, to ich „przeprogramowanie” będzie zadaniem o wiele bardziej skomplikowanym. Ja uważam, że w perspektywie najbliższych lat powinniśmy skupić się raczej na bardziej realnym celu, jakim jest opóźnianie tych gwałtownych przejść.
A czy któraś z już dostępnych substancji wydaje się obiecująca w tym kontekście? Na przykład Ozempic, czyli semaglutyd, obecnie stosowany w leczeniu otyłości, podobno może również opóźniać starzenie.
Nie mamy jeszcze odpowiedzi na zasadnicze pytanie: czy tego typu leki faktycznie spowalniają uniwersalne procesy starzenia, czy tylko niwelują negatywne skutki otyłości? Wiadomo bowiem, że otyłość przyspiesza starzenie, więc poprawa pod tym względem będzie wyglądać jak opóźnianie tego procesu.
Ponadto w przypadku każdej interwencji przeciwstarzeniowej, którą mielibyśmy stosować prewencyjnie przez wiele lat, kluczowe są długofalowe badania kliniczne. A leki z tej grupy mają skutki uboczne, więc musimy być pewni, że korzyści przewyższą potencjalne ukryte koszty zdrowotne. Tym bardziej że historia uczy nas ostrożności. Weźmy restrykcje kaloryczne – to jedna z najlepiej poznanych interwencji wydłużających życie u zwierząt. Skutek zależy od etapu, na którym ją wprowadzimy. Zastosowana w młodości prawdopodobnie wydłuży życie, ale w starszym wieku może być wręcz szkodliwa. Co więcej, znaczne zmniejszenie spożycia kalorii, nawet w odpowiednim czasie, ma swoją cenę, np. w postaci problemów z płodnością. Dlatego, choć medialne doniesienia brzmią bardzo obiecująco, to byłabym bardzo ostrożna z ogłaszaniem Ozempicu uniwersalnym lekiem na starość.
Podkreśla pani, jak dużo mamy białych plam w wiedzy na temat starzenia. Którą z nich chce wypełnić zespół naukowców, w którym pani pracuje?
Wykorzystujemy istniejące i tworzymy nowe metody bioinformatyczne w celu lepszego zrozumienia regulacji aktywności genów w procesie starzenia. Chcemy też, w kontekście „punktów zwrotnych”, rozszerzyć analizy na różne organy ciała, aby porównać trajektorie starzenia w odmiennych częściach organizmu. Zamierzamy również sprawdzić, jak przebiegają te procesy w kontekście płci oraz rozszerzyć badania na populacje ludzkie, bo na razie pracujemy na modelu mysim.
Procesy starzenia są niezwykle skomplikowane i wieloczynnikowe. Czy używa pani narzędzi AI do ich analizy?
Na razie korzystamy z bardziej tradycyjnych metod uczenia maszynowego, np. modelowania statystycznego. Za ich pomocą tworzymy choćby tzw. zegary epigenetyczne. Można je sobie wyobrazić tak: w naszym DNA przez całe życie zachodzą drobne zmiany chemiczne. Program komputerowy, analizując ich wzorce, potrafi z dużą dokładnością nie tylko określić, ile dana osoba ma lat w dowodzie, ale również faktyczny, czyli biologiczny wiek organizmu. Innymi słowy, pozwalają sprawdzić, czy ktoś starzeje się szybciej, czy wolniej w porównaniu ze swoimi rówieśnikami.
W przyszłości zaś bardziej zaawansowane narzędzia AI na pewno znajdą u nas zastosowanie. Sztuczna inteligencja przyda się np. do zintegrowania ogromnych ilości danych z różnych badań odmiennych procesów biologicznych, co pozwoli wyciągać bardziej uniwersalne wnioski i lepiej rozumieć niezwykle skomplikowane zależności. I być może znaleźć jakieś remedium na to, czego wszyscy chcielibyśmy uniknąć: postępującej niedołężności fizycznej czy mentalnej.
MARCIN ROTKIEWICZ
***
Dr Maja Olecka specjalizuje się w epigenetyce (śledzeniu zmian w ekspresji genów, które nie polegają na modyfikacji sekwencji DNA) i badaniu procesów starzenia, łącząc biologię molekularną z zaawansowaną analizą danych. Edukację rozpoczęła w Uniwersytecie Medycznym w Poznaniu, gdzie obroniła licencjat z biotechnologii medycznej. Tytuł magistra medycyny molekularnej uzyskała w słynnym szpitalu klinicznym Charité w Berlinie. Doktorat obroniła w Instytucie Leibniza ds. Badań nad Starzeniem w Jenie, gdzie obecnie pracuje na stanowisku postdoca.