Jakie nadzieje budzi genetyka

AGNIESZKA SOWA: – Dokładne poznanie praw dziedziczności zmieni sposób patrzenia na świat i panowania nad naturą bardziej niż jakiekolwiek inne wyobrażalne postępy w nauce – uważał William Bateson, brytyjski uczony, który w 1905 r. pierwszy użył w stosunku do badań nad dziedziczeniem określenia genetyka. Miał rację? KRYSTIAN JAŻDŻEWSKI: – Od tamtej pory nauczyliśmy się czytać ludzki genom, znamy wszystkie geny, potrafimy znaleźć odmienności, warianty i mutacje i na tej podstawie rozpoznać zagrożenie, zanim ono się pojawi. Tego nigdy wcześniej nie umieliśmy. Lekarz mógł zapytać pacjenta, kto w rodzinie chorował na serce, jeżeli było kilka takich przypadków wśród krewnych, kierował na badania. Teraz możemy sekwencjonować wszystkie geny odpowiedzialne za układ krążenia, zaburzenia rytmu serca, gospodarkę lipidową i stwierdzić, że ta osoba idzie prostą drogą do konkretnej choroby. Ale nie robimy tego? Coraz częściej jednak robimy, tyle że nie masowo. Od 4 lat mamy nową technologię sekwencjonowania genomowego, która pozwala nam odczytywać tak wiele genów, jak tylko chcemy, u każdego. Kiedy słyszę w radiu o maratończyku, który padł martwy przed metą, to wiem, że byłbym go w stanie ostrzec, robiąc badanie genetyczne wszystkim uczestnikom biegu przed startem. Istnieje mutacja, która powoduje przerost mięśnia sercowego i zaburzenia rytmu sercu pojawiające się w bardzo szczególnych sytuacjach. Więc gdybyśmy wykorzystali tę wiedzę związaną z genomem, odpowiednio wcześniej bylibyśmy w stanie przewidzieć i być może zmienić los tego człowieka. To samo dotyczy wielu chorób, także nowotworowych. To już jest niebagatelny element władzy nad naturą. Ale genetyka poszła jeszcze krok dalej. Wykorzystując ją, można także wpłynąć na to, jak ta natura wygląda. Potrafimy modyfikować geny dzięki temu, że wiemy, jak genom jest zbudowany, jakie błędy w nim występują i jak je naprawić. Umiemy podmienić nieprawidłową literkę na właściwą. Umożliwia to metoda edycji DNA zwana CRISPR-Cas9, która pozwala naprawić błąd. To jest wielki przełom w naukach medycznych i genetyce. Co możemy poprawić? Nie jesteśmy w stanie, przynajmniej przy dostępnej nam metodzie edycji genów, zmienić wszystkich komórek człowieka. To, co możemy zrobić – a i tak mówimy o eksperymentach leczniczych – to u pacjenta z chorobą krwi, np. z talasemią czy białaczką, krążące po organizmie komórki krwi wyciągnąć poza organizm, zmodyfikować i wprowadzić z powrotem. Mamy krążące w organizmie komórki nowotworowe, je także moglibyśmy edytować. Ale jaki to będzie miało wpływ na narząd, w którym nowotwór się rozwija, tego nie wiemy. Natomiast potraktowanie w ten sam sposób całego organu, wątroby, tarczycy czy serca, jest absolutnie niemożliwe, musielibyśmy wyciągnąć te wszystkie komórki poza organizm. Nawet na etapie zarodka, który ma kilka czy kilkanaście komórek? Ale po co? Jeśli badamy genetycznie zarodki, które powstają przy procedurze zapłodnienia pozaustrojowego, możemy wybrać do implantacji ten, który błędu nie ma. Po co naprawiać uszkodzony? Na przykład w przypadku rodziców – nosicieli mutacji wywołującej mukowiscydozę jest 1/4 prawdopodobieństwa, że dziecko będzie chore. Więc z 4 zarodków wybierzemy zdrowy. Natomiast poprawienie zarodka w macicy nie jest możliwe i nie sądzę, by kiedykolwiek było. Stosowanie zapłodnienia in vitro przez pary genetycznie obciążone jakąś chorobą, żeby uniknąć ryzyka urodzenia chorego dziecka, nie jest w Polsce chyba zbyt częste? Nigdzie to nie jest popularna metoda, ale stosowana. Poza tym badanie na nosicielstwo genu wywołującego mukowiscydozę to koszt ok. 200 zł. Co 25. osoba jest nosicielem, moglibyśmy się zbadać wszyscy i w przypadku, gdy oboje partnerów jest nosicielami, zdecydować się na poradnictwo prekoncepcyjne. To już nie jest kwestia wydatków, tylko kultury medycznej, kultury badań genetycznych, świadomości społeczeństwa. W Stanach Zjednoczonych robi się tych badań więcej, bo trochę inaczej jest prowadzone poradnictwo genetyczne i inne jest podejście do brania odpowiedzialności za swoje życie. Wielu Amerykanów chce wiedzieć, że za 20 lat coś im się stanie, żeby sobie zaplanować życie, jakoś do tego przygotować, siebie, rodzinę, firmę. A gdyby zapytać o to przeciętnych Polaków? Prowadzimy Program BadamyGeny.pl, w którym oceniamy ryzyko zachorowania na nowotwory i pomagamy ludziom zaplanować działania zapobiegające pojawieniu się raka. I owszem, w ciągu roku ponad 20 tys. osób z niego skorzystało. Ale połowa osób, która się dowiaduje o programie oceniającym ryzyko zachorowania na nowotwory, nie chce się badać z powodu strachu. Czego się boją? Swojej reakcji na wiadomość, którą postrzegają jako tragiczną. Tego, że nie znajdą pomocy i że nie da się nic zrobić. Tymczasem zrobić można bardzo wiele. Jest wiele działań, które mogą zabezpieczyć człowieka przed rakiem lub spowodować, że wykryjemy chorobę, kiedy jest w pełni wyleczalna. I nikt nie pozostaje z tą wiedzą sam. W naszym programie do dyspozycji pacjenta jest zespół lekarzy, dla osób o wysokim ryzyku zachorowania na raka wszystkie niezbędne badania prewencyjne są bezpłatne. Wracając do edycji genów: uszkodzoną komórkę u zarodka można naprawić? Teoretycznie. Technologia jest fantastyczna, bardzo dobrze działa, ale eksperymentowania na zarodkach się nie robi. A jeśli się robi, to nielegalnie. W 2017 r. Brytyjska Rada Bioetyczna wydała zgodę na wprowadzenie zmian genetycznych do zarodków. Zaakceptowała możliwość, że w jakimś momencie edycja genów będzie dopuszczalną metodą terapeutyczną, ale w przypadku chorych, nie zdrowych zarodków. Uznała, że edycja ludzkiego DNA jest moralnie akceptowalna. To bardzo ważny krok, bo otwiera drogę do zbudowania eksperymentalnego programu medycznego dla chorób, które można w ten sposób leczyć, czyli np. wrodzonych chorób krwi. To nie oznacza, że zezwolono na modyfikowanie zdrowych zarodków – prawo się nie zmieniło. Media donoszą o pięciu programach medycznych metodą CRISPR-Cas9. Baza clinicaltrials.gov raportuje 3 otwarte programy rekrutujące pacjentów do eksperymentu leczniczego z wykorzystaniem technologii CRISPR-Cas9. Dwa programy toczą się w Chinach i dotyczą raka przełyku, jeden program w Niemczech i Wielkiej Brytanii i dotyczy beta-talasemii (wrodzonej choroby krwi). Chyba zatem nikt nie ma wątpliwości, że edycja genów będzie – raczej szybciej niż później – metodą terapeutyczną. W jakimś zakresie na pewno, pewnie pojawią się nowe technologie edycji. W tej chwili mamy już kolejną wersję metody CRISPR i wiele problemów, które pojawiły się na początku, zostało rozwiązanych. To jest wielka nadzieja dla chorych. W Polsce także? Rynek badań genetycznych w Polsce odnotowuje gigantyczny wzrost. W roku 2015 na badania genetyczne wydaliśmy 80 mln zł, a w roku 2017 już 200 mln (z czego 46 proc. pokrył NFZ). Ale wciąż nie ma ustawy regulującej wykonywanie badań genetycznych. Cała diagnostyka odbywa się na podstawie ministerialnych rozporządzeń i ustaw ogólnych dotyczących diagnostyki medycznej. A co dopiero mówić o edycji genów w celach terapeutycznych czy eksperymentalnej edycji zarodków? To pytanie pojawia się na razie tylko w dyskusjach etycznych, a nie na etapie legislacji. Wielka Brytania i USA mają na tyle uporządkowaną prawnie sferę badań genetycznych – tam odpowiednie ustawy uchwalono już wiele lat temu – że mogą przejść do bardzo współczesnego pytania: czy zgadzamy się na eksperyment medyczny, terapeutyczny, wykorzystujący edycję genów. Brytyjczycy uznali, że naukowcy powinni to robić. Powinni, ale nie robią? Też mają obawy? Na II konferencji w Asilomar w latach 80., kiedy genetyka raczkowała, sami zdecydowali o moratorium na pewne eksperymenty, dopóki ich wiedza nie będzie pełniejsza. Bo trzeba być bardzo ostrożnym. Terapie genowe w ostatnich dwu dekadach XX w. wydawały się bardzo obiecujące. Polegały nie na modyfikacji genomu, edycji nieprawidłowości, tylko na dostarczeniu do organizmu dodatkowej, prawidłowej kopii uszkodzonego genu, która będzie produkowała prawidłowe białko. Niestety, nikt nie potrafił kontrolować tego, gdzie ten gen się wbudowywał. Robił to losowo i niszczył inne geny. Temperament, instynkt naukowca każe mu przede wszystkim poznawać i opisywać naturę. Wpływanie i modyfikowanie to już zupełnie co innego. Myślę, że to dalekie od tego, co większość naukowców chce robić. Ja mam wielką potrzebę odkrywania nowych rzeczy, ale nie mam zupełnie żadnej potrzeby zmiany natury wokół mnie. Wręcz przeciwnie, odczuwam szacunek i chęć utrzymania jej w stanie nienaruszonym. Z drugiej strony bycie lekarzem oznacza ciągłą walkę z naturalnym biegiem rzeczy – za wszelką cenę staramy się odmienić bieg choroby i los chorego człowieka, uleczyć go. Odkrył pan mutację, która powoduje raka tarczycy. Nie chciałby pan – gdyby była taka możliwość – edytować tego genu? Gdybym potrafił przewidzieć wszystkie konsekwencje i miał pewność, że jedynym skutkiem edycji będzie to, że ten człowiek nie zachoruje na raka tarczycy, to pewnie tak. Ale moja dzisiejsza wiedza nie pozwala mi przewidzieć wszelkich konsekwencji takich działań. Więc raczej wolałbym znaleźć inne sposoby zabezpieczania przed chorobą. Genetycy są pod obstrzałem: alarmuje się, że za chwilę będą projektować superludzi i dzieci na zamówienie, a cała żywność będzie GMO. Poprawianie natury niewątpliwie rodzi dylematy moralne. Trzeba jednak pamiętać, że to, czym niektórzy próbują straszyć, jest kompletnie nierealne. Nie mamy przepisu na geniusza. Nawet najlepszy genetyk na podstawie genomu wilka nie stworzy genomu jamnika. A ludziom udało się go wyhodować bez manipulowania genami w próbówce i, tak przy okazji, warto uświadomić sobie, że taki jamnik to też organizm genetycznie zmodyfikowany, tylko na podstawie żmudnej selekcji. Edycja DNA to nie jest to samo co napisanie od zera. Większość cech jest wieloczynnikowa. Wielkość, siła, wzrost. Za inteligencję odpowiada kilkaset genów i jeszcze, co być może najistotniejsze, interakcje między tymi genami. Przecież Albert Einstein był geniuszem, ale już jego dzieci nie, chociaż w połowie mają te same geny. Wyjaśnię, jak bardzo to jest skomplikowane. Człowiek ma w organizmie 25 tys. genów. Kiedy mówimy, że sczytaliśmy ludzki genom, to oznacza, że przejrzeliśmy te 25 tys. genów i wszystko, co jest między nimi, czyli w sumie 3 mld literek. Ale między umiejętnością odczytania literek a zrozumieniem, co one oznaczają, jest jeszcze daleka droga. Na razie potrafimy przypisać znaczenie zaledwie ok. 5 tys. genów. Ale od poznania ludzkiego genomu minęło tylko 13 lat. To idzie szybko, ale bardzo wielu rzeczy jeszcze nie wiemy. Przychodzi do nas np. 60-letni zdrowy mężczyzna. Prosi o zsekwencjonowanie swojego genomu. Okazuje się, że ma 20 mutacji całkowicie wyłączających 20 genów. Ale nic mu nie dolega, jest zupełnie zdrowy. Więc można żyć bez tych dwudziestu genów. Co one robią? Za co odpowiadają? Co je zastępuje? To jest coś, co jest dla nas absolutnie szokujące i zupełnie nowe. A może się okaże, że człowiek zaczyna źle funkcjonować dopiero, kiedy wyłączonych jest 25 genów? Wciąż zbieramy wiedzę. Bo wszystko to jest biologia systemów, wielka sieć zależności. Jeśli wyłączymy jeden uszkodzony gen, włączy się drugi. Jeśli naprawimy ten wadliwy, być może ten drugi się nie włączy, ale za to inny tak. Nie wiemy. Może naprawianie genomu tego 60-latka jest zbędne albo ingerencja by coś w nim zepsuła. Za inteligencję odpowiada wiele genów i tak samo jest z nowotworami? Za 75 proc. nowotworów odpowiada wiele genów plus czynniki środowiskowe i endogenne. Ale 25 proc. nowotworów powodują mutacje pojedynczych genów. Na przykład mutacja BRCA2 powoduje raka piersi, jajnika, trzustki lub prostaty. Są też jednogenowe choroby serca, jest hipercholesterolemia rodzinna – najczęstsza choroba genetyczna, która wywołuje nadmierny poziom cholesterolu we krwi. Genetyka ma największe pole do popisu w chorobach jednogenowych? Tu możemy zarówno diagnozować, jak i planować działania prewencyjne. Nie możemy naprawić takiej mutacji, bo np. przy hipercholesterolemii musielibyśmy wyciągnąć poza organizm komórki wątroby, które produkują dany enzym niezbędny w metabolizmie cholesterolu. Ale są leki, które nie modyfikują genów, tylko ich produkty. Jeżeli efektem mutacji jest niedobór jakiegoś białka, to podajemy to białko, jeżeli nadmiar – hamujemy jego produkcję przez organizm. Na tym polega terapia celowana. Jest wiele leków, które działają tylko u pacjentów z konkretną mutacją. I tu już mamy dzięki genetyce nie tylko prognozowanie i przewidywanie choroby, ale też modyfikowanie leczenia tak, żeby działało u konkretnego pacjenta o konkretnym profilu genetycznym. Nie można wyciągnąć komórek wątroby poza organizm, ale można ją przeszczepić. W nowym organie nie będzie już tej mutacji? Nie. Przeszczepiony organ ma DNA dawcy, inny od DNA biorcy. Czy w ten właśnie sposób udało się wyleczyć chorego na HIV i białaczkę Timothy’ego Raya Browna z San Francisco, któremu przeszczepiono szpik od dawcy z bardzo rzadką mutacją genetyczną CCR5, dającą całkowitą odporność na ten wirus? Temu pacjentowi wymieniono wszystkie komórki krwiotwórcze. Dostał nowe od dawcy, z nowym zestawem genetycznym. Jest teraz hybrydą. Ma w swoim organizmie niszę z obcym DNA. Większość jego komórek ma jego DNA, a komórki przeszczepu mają genom dawcy. I to dotyczy każdego przeszczepu, także wątroby. Tym można tłumaczyć opublikowany niedawno przez „American Journal of Transplantation” przypadek zachorowania na raka czterech biorców po przeszczepie organów od jednego dawcy? Lekarze nie wykryli w narządach kobiety zmarłej z powodu udaru komórek nowotworowych, zatem przeszczepiono je innym chorym. Komórek nowotworowych nie było, ale zapewne była mutacja genu BRCA1, BRCA2 czy też PALB2. Rutynowo przed transplantacją sprawdza się układ zgodności tkankowej (HLA), żeby organizm zaakceptował obcą tkankę. Można to zrobić na poziomie białkowym i na poziomie genetycznym, badając konkretny zestaw cech. Ale nie wszystko. I oczywiście taki przypadek może skłonić do tego, by zbadać także te 70 genów odpowiedzialnych za nowotwory. To jest proste badanie i niedrogie, zwłaszcza w porównaniu z kosztami prze