Nazwa rodu pochodzi od miejscowości Czetwertnia nad Styrem i jako pierwszy zaczął jej używać w XIV w. Aleksander Światopełkowicz. Jego dwaj synowie – Andrzej i Fedor – dali początek głównym liniom rodu. Andrzej otrzymał położoną po drugiej stronie Styru wieś, która z czasem stała się miasteczkiem Nowa Czetwertnia; Fedor pozostał właścicielem Czetwertni. Herb Czetwertyńskich – Pogoń Ruska – używany był w Rzeczpospolitej przez te rody, które swoje pochodzenie wywodziły od Ruryka.
Czetwertyńscy niemal do końca XVI w. wyznawali prawosławie, ale później przyjęli katolicyzm i ulegli polonizacji. Część dochowała wierności wierze przodków. Grzegorz Zacharowicz Czetwertyński (1634–90), zwany również Gedeonem, jako prawosławny biskup łucki i ostrogski korzystał ze wsparcia cara Rosji, by chronić swoich wiernych przed unitami. W 1684 r. sięgnął po godność metropolity kijowskiego.
Ród stopniowo nabywał liczne dobra ziemskie głównie na terenie Podola Wschodniego, a ich centrum stanowił gród, później miasto, Komargród. Czetwertyńscy nie zaliczali się do grona magnaterii, ale w połowie XVII w. na Wołyniu i Ukrainie należało do nich ok. 4,8 tys. dymów (gospodarstw domowych), zamieszkanych przez ponad 33 tys. poddanych. Rosnący majątek podniósł znaczenie rodu i w XVIII w. Czetwertyńscy pełnili już prestiżowe urzędy publiczne: Janusz Tomasz Czetwertyński (1743–1813) był szambelanem króla Stanisława Augusta Poniatowskiego. Mało chwalebną rolę w ostatnich latach istnienia Rzeczpospolitej odegrał Antoni Stanisław Czetwertyński (1748–94). Jako przeciwnik Konstytucji 3 maja i marszałek konfederacji targowickiej został powieszony przez rozwścieczony tłum warszawiaków przy Krakowskim Przedmieściu. Córki Antoniego zrobiły zawrotną karierę na dworze w Petersburgu.