Podobno od dziecka marzyła o koronie. Gdy wreszcie ją uzyskała, stała się jedną z najbardziej znienawidzonych polskich królowych. Szlachta nazywała ją przeklętą Harpiją i piekielną megierą.
Ambicje polityczne wpoili jej rodzice – Karol Gonzaga, książę Nevers, który szczycił się pochodzeniem od bizantyńskich cesarzy, i Katarzyna de Guise, z bocznej gałęzi panującej w Lotaryngii. Postarali się, aby Maria jako ich najstarsza córka miała za rodziców chrzestnych Ludwika XIII i Marię de Medici. Po śmierci matki dworskim wychowaniem księżniczki zajęła się siostra ojca, Katarzyna de Longueville. Staranna edukacja zaprocentowała w przyszłości.
Gdy Maria dorosła, jej ojciec wdał się z powodzeniem w wojnę o sukcesję mantuańską, co znacznie podniosło prestiż rodziny i jej pozycję jako panny na wydaniu. Jednak świeżo upieczona księżniczka mantuańska przeżyła rozczarowania miłosne. Nie udało jej się poślubić Gastona, księcia Orleańskiego, brata Ludwika XIII, gdyż zdecydowanie sprzeciwiła się temu rodzina królewska, osadzając ją w twierdzy Vincennes, a następnie w klasztorze w Avenay. Po trzech latach zesłania Maria zamieszkała w Nevers, gdzie utrzymywała dwór skromny, ale z ambicjami.
Szczęśliwie jej sytuacja zmieniła się w 1637 r., gdy po śmierci ojca odziedziczyła francuskie posiadłości rodzinne. Była teraz bogata – adoptował ją sam król – i wiodła ciekawe życie towarzyskie, bywając w słynnym błękitnym salonie literackim pani de Rambouillet. Znowu jednak nie zaznała szczęścia w miłości – romansowała z młodszym od siebie Henrykiem d’Effiat, markizem Cinq-Mars, który wdał się w spisek przeciw kardynałowi Richelieu i został ścięty. Przerażona wycofała się do Nevers.
W 1644 r. owdowiały polski król Władysław IV Waza (pan.