Triumf Aleksandra Macedońskiego. Zmiany na tronach Macedonii i Persji w latach 338–336 p.n.e. sprawiły, że w przededniu wielkiego starcia ich władcami zostali Aleksander Wielki oraz Dariusz III. W 334 r. Macedończyk uderzył na Persję. Obrona zachodnich krańców imperium spadła na satrapów małoazjatyckich i greckich najemników, ale ponieśli oni klęskę nad Granikiem. Następnie Aleksander zaryzykował marsz w głąb Azji Mniejszej, podczas gdy Persowie podjęli ofensywę na Morzu Egejskim. Stanowiła ona wielkie zagrożenie dla najeźdźcy, gdyż groziła przerwaniem jego linii komunikacyjnych i wywołaniem na tyłach greckiego powstania. Dariusz jednak szybko ją wstrzymał. Macedończycy ruszyli na wschód, zajmując graniczącą z Syrią prowincję Cylicję. Tam doszło do drugiej wielkiej bitwy z siłami perskimi, tym razem dowodzonymi już przez samego króla. Aleksander pokonał Persów w listopadzie 333 r. pod Issos. Dariusz został zmuszony do ucieczki na wschód. W ciągu następnych dwóch lat Macedończyk opanował Syrię i Fenicję i bez walki podporządkował sobie Egipt.
Dariusz szykował armię do decydującego starcia. Tym razem zgromadził siły z terenów położonych na wschód od Eufratu (niemal wyłącznie Irańczyków). W bitwie pod Gaugamelą (Arbelą) jesienią 331 r. Aleksander ponownie pokonał Achemenidę, i to mimo przewagi liczebnej przeciwnika. Król uciekł, a resztki ogromnej armii perskiej wycofały się za góry Zagros. Macedończycy opanowali bez walki Mezopotamię, a Aleksander przyjął tytuł króla Azji, zyskując uznanie Irańczyków. Następnie pod koniec 331 r. wkroczył do Suzy, przejmując bez walki wielki skarbiec królewski. Z Suzjany Macedończycy skierowali się do Persydy (Parsu/Farsu), gdzie wiosną 330 r. spalili Persepolis, a potem do Medii. Dariusz został zamordowany w Partii i choć satrapa Bessos uznał się za władcę, Aleksander mógł się teraz ogłosić nowym królem Persji.