W przestrzeni wyobraźni mitycznej stał się symbolem ciężkiego i bezsensownego wysiłku. Ukarany po śmierci przez bogów za swe przewiny za życia, miał w zaświatach wtaczać na szczyt góry wielki głaz, który w pobliżu wierzchołka zawsze wymykał mu się z rąk i staczał na sam dół zbocza. Skupiając się jednak na ciężkim pośmiertnym losie Syzyfa, łatwo zapominamy o jego wyjątkowości. Za życia był w stanie rzucić wyzwanie wielu bogom i w istocie na jakiś czas ich przechytrzyć, czym nie może się chyba poszczycić żaden inny śmiertelnik.
Zrodzony z króla Eola i Enarete, Syzyf od młodości wykazywał się niezwykłym sprytem. Założywszy miasto Efyra (późniejszy Korynt), został jego królem i poślubił boginkę Merope (córkę Atlasa, jedną z siedmiu plejad), z którą miał gromadkę dzieci. Syzyfowe zwady z bogami rozpoczęły się od wmieszania się Syzyfa w spór pomiędzy Dzeusem i bożkiem rzecznym Asoposem. Córka Asoposa Egina zaginęła w tajemniczych okolicznościach, a Syzyf doniósł poszukującemu jej ojcu, że została porwana przez zakochanego w niej Dzeusa. Król bogów nie wybaczył tego Syzyfowi i za karę posłał do niego boga śmierci Thanatosa.
Jakimś nieznanym nam sposobem to ofiara stała się katem – przemyślny Syzyf uwięził Thanatosa i odtąd nic, co żywe, nie mogło umrzeć. Ten stan rzeczy trwał dopóty, dopóki Ares (dla którego wojna bez umierania straciła sens) nie uwolnił boga śmierci. Syzyf zabezpieczył się i na tę okoliczność. Przykazał swej żonie przed śmiercią, aby nie grzebała jego zwłok. Sprowadzony siłą w podziemia zmarły Syzyf głośno uskarżał się na to świętokradztwo i wyprosił u Hadesa (czy też Persefony) pozwolenie na powrót na ziemię, aby wymóc na rzekomo niewiernej małżonce pogrzeb swego ciała. Powróciwszy na ziemię, ukrył się przed wzrokiem boskim, żył bez rozgłosu i ostatecznie zmarł ze starości.