W piątek 18 maja 1565 r. działa ustawione na murach fortu św. Anioła, najsilniejszej pozycji broniącej Wielkiego Portu na Malcie, oddały dwa ślepe strzały. Sygnał miał ostrzec mieszkańców o nadchodzącym niebezpieczeństwie – wkrótce cała ludność tej niedużej wyspy znalazła schronienie wewnątrz fortyfikacji. Stojący na murach zamku de Valette mógł zobaczyć w całej okazałości potężną turecką armadę, liczącą 180 wielkich okrętów, mających na swych pokładach co najmniej 30 tys. ludzi.
Liczebność sił tureckich i nazwiska dowódców nie stanowiły dla wielkiego mistrza tajemnicy – doskonała siatka szpiegowska dostarczała precyzyjnych informacji o stanie przygotowań do wyprawy przeciw Malcie, a sam zamiar ataku Sulejmana na główną siedzibę rycerzy mnichów nie budził wątpliwości żadnego z nich. Wybór w 1557 r. de Valette’a na stanowisko wielkiego mistrza (49 w historii zakonu) był podyktowany głównie świadomością nieuchronnej tureckiej inwazji – elektorzy zgodnie uznali, że de Valette jest jedynym człowiekiem, który może poprowadzić zakon do czekającej go wojny.
Kronikarz wielkiego oblężenia, Francisco Balbi di Correggio (również postać niezwykle ciekawa – poeta i najemny żołnierz, który mając 60 lat służył jako arkebuzer w hiszpańskim kontyngencie na Malcie), głównym bohaterem swojej opowieści uczynił wielkiego mistrza. Na wstępie relacji opisał go jako „wysokiego i dobrze zbudowanego”, niemłodego już rycerza (w czasie oblężenia de Valette miał 70 lat) o dostojnym wyglądzie, obdarzonego doskonałą pamięcią i inteligencją; poliglotę i żołnierza o wielkim doświadczeniu w walce zarówno na lądzie, jak i na morzu, gorliwego katolika.
Urodzony w Prowansji, potomek starej szlacheckiej rodziny, de Valette śluby złożył mając lat 20.