Dzieciństwo miał barwne, ale i niełatwe. Szybko musiał zacząć zarabiać na swoje utrzymanie. Pracował m.in. jako pomocnik drukarza, pilot parostatków, w kopalni. Obserwował uważnie (a potem opisał) gwałtowne zmiany cywilizacyjne i społeczne zachodzące w USA. Pełniąc funkcję sekretarza gubernatora Newady (gdzie cudem uniknął śmierci w pojedynku) zadebiutował opowiadaniem „O sławnej skaczącej żabie z Calaveras” (1865).
W konsekwencji jego sukcesu rozpoczął przygodę z dziennikarstwem, a potem – z pisarstwem. Napisał m.in. „Życie na Missouri”, „Przygody Tomka Sawyera”, „Przygody Hucka Finna”. Jego lekkie z pozoru, obyczajowe utwory zawierały solidny ładunek trzeźwych, bezwzględnych diagnoz, dotyczących stosunków społecznych i ludzkiej kondycji. Napisał tysiące artykułów i listów.
Z wiekiem ten najwybitniejszy kpiarz Ameryki stawał się coraz bardziej zgorzkniały, czego dowodem są choćby wydane po śmierci pisarza „Listy z Ziemi”. Zmarł 21 kwietnia 1910 r. w Redding (stan Connecticut), kilka miesięcy po ukończeniu wydawanej właśnie „Autobiografii”.