Niemal równie interesujące, co relacja między Aleksandrem a Arystotelesem, podobnie brzemienne w możliwości, były jego związki z ulubionymi kolegami z czasów szkolnych. Okazały się one długotrwale i niezmiernie istotne. Jak już widzieliśmy, zdecydowanie najważniejszą z nich była przyjaźń z Macedończykiem Hefajstionem, dość mdławą postacią, która świeciła odbitym blaskiem Aleksandra. Nie sprzeciwił się on woli Aleksandra (z tego, co wiemy) w żadnej istotnej kwestii. Był jedynie narzędziem w wykonywaniu życzeń króla, takich jak: zorganizowanie procesu (i egzekucji) Filotasa w 330 roku p.n.e., nieudana próba wymuszenia rytuału proskynesis na macedońskim i greckim dworze w 327 roku p.n.e. oraz urządzenie ceremonii przymusowych grupowych zaślubin w Suzie w 324 roku p.n.e. Aleksander traktował Hefajstiona i mówił o nim jako o swoim alter ego. Opierając się na jednym z wizerunków Aleksandra, możemy stwierdzić, że Hefajstion był bądź pionkiem, bądź groźnym stronnikiem.
Niemal pewne jest, że w którymś momencie (we wczesnym okresie dorosłości, a być może również w czasach młodzieńczych) ich miłość znalazła również fizyczny wyraz. Wysiłki, mające na celu wymazanie wszelkich śladów czy też „plam” homoseksualizmu z ich relacji, są po prostu niefortunne. Związki homoseksualne nie były w starożytnej Grecji obciążone żadnym piętnem, a doświadczeń homo- i heteroseksualnych nie uważano za społecznie naganne. Jeśli jednak Hefajstion był naprawdę „utrzymankiem” Aleksandra, jak swobodnie określił go jego biograf Oskar Wilde, nie było to coś, czym Hefajstion mógłby się pochwalić.
O wiele ważniejszą rzeczą niż fizyczny aspekt związku Aleksandra z Hefajstionem, był jego wpływ na Aleksandra. Jeden z ostatnich rzekomych „planów” obejmował budowę wielkiego stosu pogrzebowego dla Hefajstiona w Babilonie – dokładniej, dla Hefajstiona herosa.