Onkologia ma już za sobą kilka rewolucji. Każda pozostawiła po sobie jakiś ślad, choć powszechne wyczekiwanie na skuteczne lekarstwo na raka jest odbiciem niezadowolenia z obecnie stosowanych metod. Chemioterapia, która hamuje podział rakowych komórek, w przypadku wielu nowotworów sprawdza się znakomicie, ale ostatecznie nie spełniła pokładanych w niej nadziei.
Radioterapia, w porównaniu z chirurgicznym usunięciem guza, potrafi zniszczyć mikroskopijne nacieki, jednak w przypadku rozsiewu i przerzutów jej skuteczność bywa ograniczona. Przez kilka lat sensowne wydawało się blokowanie układu hormonalnego, okresowy rozgłos zyskała też metoda zamykania naczyń krwionośnych powstających wokół nowotworu. Ukierunkowane na jego receptory leczenie molekularne, które dekadę temu zapoczątkowało obiecującą erę kuracji spersonalizowanych, zgodnie z tą nazwą też trudno zaliczyć do uniwersalnych.
I w takim momencie przychodzi czas na kolejne otwarcie. Podczas największego światowego kongresu onkologów, odbywającego się na początku czerwca w Chicago, sale nie mogły pomieścić wszystkich chętnych do wysłuchania referatów na temat immunologii. Pojawiło się światełko w tunelu – nowy rodzaj terapii, która działa tam, gdzie dotychczasowe metody były zawodne lub nie dawały chorym szans na wydłużenie życia. Eksperci nie wahają się nazwać tego przełomem, ale może lepiej nie używać wielkich słów? Jeśli chodzi o postęp w leczeniu raka, to przeżyliśmy już tyle rozczarowań, z tylu obietnic musiano się wycofać, że rozsądniej chyba powściągnąć emocje i nie rozbudzać nowych nadziei.
Z drugiej strony, zaprezentowane podczas kongresu American Society of Clinical Oncology doniesienia pokazują, że chirurgom, chemioterapeutom oraz radioterapeutom – wszystkim onkologom obciążonym z powodu niepowodzeń i stresu jednym z najwyższych wskaźników wypalenia zawodowego – przybył nowy sojusznik: naturalny układ odporności. Przed dwoma laty pojawiły się już sygnały, że umiejętne nakierowanie go na komórki rakowe w przypadku czerniaka stwarza szansę, iż rozprawi się z nimi jak z każdym najeźdźcą atakującym organizm gospodarza. Naukowcy przecierają oczy ze zdumienia, w jak wielu innych przypadkach sprawdza się dziś ta koncepcja.
Prof. Lucjan Wyrwicz z Kliniki Gastroenterologii Onkologicznej Centrum Onkologii w Warszawie nie ukrywa, że kilkanaście lat temu mało kto się spodziewał, iż praca wąskiej grupy uczonych w pojedynczych laboratoriach spowoduje tak duży skok jakościowy w jego specjalności. – Wydawało się, że jakikolwiek postęp będzie wymagał zespolenia doświadczeń setek naukowców i przebadania tysięcy cząsteczek – mówi. – Odkryte mechanizmy, które znalazły się dziś w centrum uwagi, ignorowano przez lata.
Dziwne ustępowanie
Na spontaniczne ustępowanie nowotworów podczas rozmaitych infekcji, które przydarzały się chorym i przy okazji mobilizowały ich układ immunologiczny, zwracano uwagę już w XIX w. Szczególną rolę odegrały w tym paciorkowce. Próbowano nawet (z mieszanym powodzeniem) leczyć niektóre nowotwory przy użyciu tych bakterii. Było to jednak postępowanie trochę z gatunku medycyny niekonwencjonalnej, bo nie zdawano sobie sprawy, w czym tkwi tajemnica spontanicznych wyleczeń i nie potrafiono wytłumaczyć, dlaczego układ immunologiczny zaczyna współpracować w likwidacji komórek rakowych. I wreszcie udało się odkryć na powierzchni limfocytów – najważniejszych elementów naszego układu odpornościowego – receptory, które potrafią przekształcać je w bardzo zabójcze komórki. Zadaniem limfocytów jest m.in. aktywne wynajdowanie w organizmie jego wrogów, którymi raz mogą być zarazki, a kiedy indziej szybko dzielące się komórki nowotworowe. Rozpędzone limfocyty zwracają się też czasem przeciwko własnemu gospodarzowi, inicjując choroby autoimmunologiczne – potrzebne są więc hamulce, które ich zapalczywość powstrzymają. Najnowsza koncepcja zaprzęgnięcia układu odpornościowego do leczenia nowotworów polega w skrócie na tym, aby zdemontować na powierzchni limfocytów receptory, które pełnią funkcję takich hamulców. Nazywa się je punktami kontrolnymi PD-1. Działanie leków blokujących PD-1 na limfocytach jest jak spuszczenie ze smyczy psów gończych, które w organizmie zaatakują i zniszczą każdego wroga.
Co ciekawe, na powierzchni komórek rakowych odkryto bardzo podobne białka, które łączą się z limfocytowymi receptorami PD-1 jak klucz wchodzący do zamka. To tzw. ligandy, w związku z czym nazwano je PDL-1 (ligand obecny na powierzchni komórki rakowej jest zgodnie z tym porównaniem kluczem, a receptor limfocytu – zamkiem, do którego ten klucz pasuje). Uczeni zastanawiali się, po co nowotworom takie ligandy, i znaleźli odpowiedź świadczącą o wyjątkowej przebiegłości komórek rakowych. Otóż już na wczesnym etapie wyposażają się w te receptory, aby zbliżający się do nich limfocyt z białkiem PD nie niszczył ich, tylko złączony w uścisku został przez raka zneutralizowany. PDL-1 jest więc parasolem, pod którym rak czuje się bezpiecznie. Druga strategia leczenia polega więc na tym, aby ten parasol usunąć. Za pomocą nowych leków blokujemy receptory PDL-1, dzięki czemu limfocyty i wezwane przez nie patrole układu odpornościowego mogą zabrać się za niszczenie raka, dostrzegając na jego powierzchni inne obce antygeny (nieschowane pod parasolem PDL-1).
Nie tylko czerniak
Najbardziej zdumiewa dziś onkologów uniwersalność nowej metody. Dwa lata temu wydawało się, że jedynym kandydatem do tej terapii będzie czerniak, gdyż ma sporo antygenów będących łatwym celem dla układu immunologicznego. Ale równie pozytywne wyniki widać w badaniach raka piersi, narządów układu pokarmowego czy nawet glejaków mózgu. No i rak płuca – też wydawał się trudnym przeciwnikiem w starciu z limfocytami, ale dawne porażki były wynikiem fałszywej hipotezy.
– Podawano szczepionki, które uczulały limfocyty na tylko jeden konkretny antygen, tymczasem nowy sposób leczenia wycelowany w PD-1 i PDL-1 odblokowuje cały układ immunologiczny – tłumaczy prof. Paweł Krawczyk z Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. – Działamy więc na wszystkie antygeny, które mogą być na komórkach rakowych płuca, a wiadomo, że jest ich tam mnóstwo.
Jaka zatem czeka nas przyszłość? Onkolodzy nie potrafią na razie uzgodnić jednego scenariusza. Jedni zapowiadają rychły zmierzch chemioterapii, którą może całkowicie wyprzeć terapia molekularna i immunoterapia. Inni nadal widzą jej miejsce w sekwencji wpisanej w wieloetapową kurację, bo każda metoda ma swoje plusy, ale i ograniczenia. Immunoterapia na przykład nie działa szybko, układ odporności musi mieć trochę czasu na rozpoznanie wroga. Z kolei chemia osłabia odporność pacjenta, jednak gwałtownie niszcząc komórki rakowe, sprzyja pojawieniu się na ich powierzchni większej liczby antygenów – stają się więc łatwiejszym celem dla terapii immunologicznej. Wiedzę na te tematy trzeba teraz scalić i umiejętnie wykorzystać.
Od kilkunastu lat rynek specyfików onkologicznych pęcznieje od leków wycelowanych w blokowanie nieprawidłowych białek w komórkach rakowych. Sukces herceptyny w kuracjach pewnych odmian raka piersi oraz glivecu, który całkowicie odmienił los chorych na przewlekłe białaczki szpikowe i rzadkie odmiany nowotworów przewodu pokarmowego, zapoczątkował wysyp preparatów stosowanych w terapiach molekularnych. Pacjent zakwalifikowany do takiego leczenia musi mieć wcześniej wykonane badanie genetyczne, które daje wskazówkę, jaki preparat u niego zastosować. Każdy producent strzeże swojego patentu i wyłączności, co nieraz utrudnia stosowanie tej terapii, zwłaszcza w krajach mniej zamożnych.
– Nowe leki w immunoterapii kompletnie wywracają ten porządek rzeczy – uważa prof. Lucjan Wyrwicz. – Nie ma zastrzeżenia patentowego dla odkrytego mechanizmu działania, w związku z czym globalne korporacje pracują równolegle nad tymi samymi cząsteczkami.
Doprowadziło to do strategicznych aliansów, które do tej pory wydawały się niemożliwe: amerykański Pfizer wspólnie z niemieckim koncernem Merck wprowadza na rynek avelumab, stosowany przy raku płuca, jajnika i żołądka, amerykański MSD łączy swoje badania z firmą Amgen nad pembrolizumabem (w przypadkach czerniaka, raka płuc i kilkunastu innych lokalizacji choroby nowotworowej), AstraZeneca wspólnie z Eli Lilly testują ramucirumab przy guzach żołądka i przełyku, a także płuca i jelita grubego.
To też ciekawa tendencja: ten sam lek okazuje się przydatny w terapii bardzo różnych narządów. – Być może w niedalekiej przyszłości będziemy dzielić nowotwory na odmienne immunologicznie od prawidłowych komórek i takie, które się od nich niczym nie różnią – przewiduje prof. Wyrwicz. – W pierwszym przypadku immunoterapia będzie leczeniem najważniejszym, bo układ odporności łatwo zdoła zlokalizować przeciwnika. W drugim trzeba będzie z niej zrezygnować.
Immunologia daje i taką korzyść, że działa dość trwale. Prof. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków w warszawskim Instytucie Onkologii, który stosuje u chorych leki anty PD-1, na własne oczy widzi tę różnicę: – Czerniak był do niedawna nowotworem, który można było wyleczyć jedynie chirurgicznie i stadium zaawansowanego rozsiewu skazywało chorych na śmierć. Dzięki immunoterapii, już nawet z zastosowaniem dwóch leków aktywujących układ odporności, możemy ich teraz ratować.
Ale nawet entuzjaści immunoterapii nie mogą dziś jednoznacznie stwierdzić, że są w stanie raka wyleczyć. Nie działa przecież jak skalpel, którym można całkowicie usunąć guz z tkanki (jeśli nie ma już przerzutów). Nieraz blokowanie receptorów PD i PDL powoduje w pierwszym okresie przyspieszenie choroby, która potem zaczyna ustępować. Odblokowanie układu odpornościowego daje po prostu nadzieję, że rak przestaje się rozwijać. Jeśli dziś można w ten sposób kontrolować nowotwór u 10 proc. chorych, to już coś – te skromne 10 proc. to może być np. tysiąc kobiet z rakiem piersi, których do tej pory nie udawało się uratować. – Nie pomożemy wszystkim, jeśli nie zaczniemy od wyleczenia pierwszego procenta – podkreśla prof. Wyrwicz.
Jak kontrolować układ?
Pojawienie się kuracji immunologicznych wymaga również od onkologów nowych umiejętności. Tak było w dermatologii i reumatologii, kiedy dekadę temu wprowadzono leczenie biologiczne w łuszczycy lub reumatoidalnym zapaleniu stawów – regulacja układu immunologicznego przynosi doskonałe efekty, lecz w porównaniu z innymi metodami trzeba być przygotowanym na zupełnie inne działania niepożądane.
Gdy teraz onkolodzy zaczynają sięgać po oręż uaktywniający limfocyty, muszą liczyć się z nieznanymi do tej pory powikłaniami odblokowania układu odpornościowego – może się tak rozpędzić, że zacznie niszczyć organizm, wywołując niewydolność wątroby, biegunki przypominające choroby zapalne jelit lub problemy z tarczycą. Trzeba umieć na to reagować i przestrzec pacjenta, by szybko zgłaszał się po pomoc, gdy zauważy niepokojące objawy.
Pozostaje jeszcze inny problem – koszt nowych kuracji. Wydatki na leczenie molekularne zaczęły spadać, odkąd można z dużym prawdopodobieństwem sprawdzić, u którego pacjenta konkretny lek zadziała i jakie są przewidywane skutki jego podania. Np. afatynib o rok wydłuża życie przy gruczołowym raku płuca, jeśli chory ma nieprawidłowy gen EGFR w konkretnym punkcie chromosomu (w eksonie 19). Opłaca się to zbadać zawczasu, by nie podawać leku w ciemno i na darmo.
Przy terapiach immunologicznych na razie nie zidentyfikowano czynników podpowiadających lekarzom, u których pacjentów specyfiki hamujące receptory PD lub PDL stosować, a u których nie. Pewnie w najbliższej przyszłości i tę zagadkę uda się rozwiązać, bo koszty terapeutycznych sukcesów w onkologii nie mogą pochłonąć całego budżetu ochrony zdrowia. Na to nie pozwalają sobie nawet bogatsi od nas Amerykanie – podczas tegorocznego ASCO entuzjastycznie przyjęto efekty leczenia czerniaka dwoma lekami immunologicznymi, ale od razu pytano: czy ta kombinacja musi kosztować 295 tys. dol. rocznie i dlaczego 1 mg jednego z tych preparatów, wyceniony na 157 dol., jest 4 tys. razy droższy od złota? Koncern BMS zapowiedział właśnie, iż wspólnie z innymi firmami pracuje nad testami diagnostycznymi, które powinny pomóc kwalifikować chorych do tych kuracji. Oby stało się to jak najszybciej.