Władze FDA (amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków) argumentują, że nowy specyfik o nazwie Aduhelm jest obecnie jedyną jaskółką nadziei dla osób z demencją wywołaną gromadzeniem w mózgu toksycznego białka beta-amyloidu. Skoro nie mamy nic innego, uznajmy, że może to pomoże – taki przebija ton z wypowiedzi osób, które zadecydowały o dopuszczeniu go do obrotu w Stanach Zjednoczonych. Rzeczywiście, ostatni lek na chorobę Alzheimera, który jedynie spowalnia objawy (a i to nie u wszystkich), zaakceptowano w USA w 2003 r.
Patrizia Cavazzoni, szefowa Centrum Oceny i Badań Leków FDA, przyznała, że przedłożone dane z badań klinicznych „były bardzo złożone i pozostawiły niepewność co do korzyści klinicznych”. Udzielono więc warunkowej licencji, a producenci (firma Biogen i współpracująca z nią Eisai) będą jeszcze musieli swój preparat poddać weryfikacji co do przewidywanych korzyści klinicznych. W ocenie wielu lekarzy, których poniedziałkowa decyzja FDA bardzo zaskoczyła, nie będzie to wcale łatwe.
Czytaj także: Alzheimer. Czy wczesna diagnoza ma sens?
Dane niekompletne i sprzeczne?
Tak zwany panel ekspertów zewnętrznych, z którego zdaniem FDA zazwyczaj się liczy, głosował przeciwko dopuszczeniu aduhelmu na rynek. Choć nie da się ukryć, że przeciwciało to jest pierwszą nowatorską terapią choroby Alzheimera, gdyż celuje w najbardziej prawdopodobne jej podłoże – złogi beta-amyloidu gromadzące się w tkance mózgowej.
1 września 2016 r. na okładce prestiżowego czasopisma „Nature” pojawił się wielki nagłówek: „Celowanie w amyloid”. Był to jeden z pierwszych artykułów naukowych na temat przeciwciała aducanumab, które po pięciu latach otrzymało handlową nazwę Aduhelm. Z treści tej pracy wynikało, że udało się odkryć substancję usuwającą beta-amyloid uważany za główną przyczynę niszczenia komórek mózgowych u osób z chorobą Alzheimera. Jeszcze bardziej ekscytujące były hipotezy, że redukcja tego białka w ośrodkowym układzie nerwowym może spowolnić utratę pamięci i innych zdolności poznawczych.
W następstwie tych oczekiwań firma Biogen uruchomiła dwa identycznie zaprojektowane badania kliniczne trzeciej fazy, ale – nie wchodząc tutaj w szczegóły – niektórzy eksperci zarzucają im pewną skrótowość i pominięcie niektórych etapów.
„Zaniechano kluczowego kroku przy opracowaniu nowego leku – zauważa prof. Jason Karlawish, profesor neurologii, etyki medycznej i polityki zdrowotnej w Perelman School of Medicine Uniwersytetu Pensylwanii – dzięki któremu moglibyśmy się dowiedzieć, jak dawkować ten lek, aby osiągnąć właściwą równowagę między bezpieczeństwem a korzyściami”.
Jeszcze ciekawsze było jednak to, że 21 marca 2019 r. firma Biogen ogłosiła, że kończy badania kliniczne nad aducanumabem z powodu braku spodziewanych wyników. Natomiast kilka miesięcy później, gdy spłynęły szersze dane z analizy 318 dodatkowych uczestników testów z wczesnym stadium alzheimera, których nie wzięto wcześniej pod uwagę – zmieniono zdanie i postanowiono ponownie ubiegać się o licencję.
Mówiąc krótko: jedno badanie nie wykazywało istotności statystycznej w punkcie końcowym, ale firma uznała, że podzbiór danych z drugiego badania, gdzie zauważono o 28 proc. lepsze funkcjonowanie chorych, można uogólnić na obie populacje ocenianych pacjentów.
Czytaj także: Szczepionka spowalniająca alzheimera jest na horyzoncie
„Zwolennicy aducanumabu próbowali wyjaśnić sprzeczne wyniki badań, w których testowano ten sam lek na podobnych populacjach, za pomocą wyrafinowanych analiz statystycznych. Jednak tego rodzaju analizy podgrup i respondentów powinny być wykorzystywane do generowania hipotez do dalszych testów i prób, a nie do decydowania, czy lek jest bezpieczny i skuteczny w leczeniu osób z chorobą Alzheimera” – grzmi prof. Karlawish, ale nie on jeden należy do sceptyków, którym nie podoba się, że FDA na podstawie niekompletnych danych sformułowała swój pozytywny osąd.
Aduhelm, nadzieja za 56 tys. dol.
Według FDA zatwierdzenie preparatu Aduhelm można było oprzeć na tzw. zastępczym punkcie końcowym, jakim jest redukcja płytki beta-amyloidowej w mózgu, co według „dostępnej wiedzy może przynieść korzyści kliniczne”.
Agencja zauważyła, że badania nad Aduhelmem były pierwszymi, w których wykazano, że zmniejszenie tych blaszek może poprawić funkcjonowanie chorych z demencją pochodzenia alzheimerowskiego. A to – jak ciekawie sformułowano – „w połączeniu z niezaspokojonymi potrzebami leczenia choroby Alzheimera sprawiło, że lek kwalifikował się do warunkowego zatwierdzenia, pomimo pewnej niepewności co do jego faktycznych korzyści”.
Może nie byłoby tej całej awantury, gdyby chodziło o zwykłe witaminy lub jakieś pospolite tabletki (przy których eksperci również toczą akademickie dysputy, na ile są skuteczne). Ale tu chodzi o preparat mocno wyrafinowany, podawany w formie kroplówki raz na cztery tygodnie. Cena? Na przykład 4312 dol. za jedno podanie (wyliczona w oparciu o średnią wagę pacjenta z łagodnym upośledzeniem funkcji poznawczych lub łagodną demencją). Dla dawki podtrzymującej 10 mg/kg daje to okrągłą sumę 56 tys. dol. rocznie – i to otwiera dyskusję: czy warto wydawać tyle pieniędzy na likwidowanie beta-amyloidu w mózgu bez gwarancji, że poprawi się jego funkcjonowanie?
We wspólnym oświadczeniu w poniedziałek Biogen i Eisai wyjaśniły, że lek „konsekwentnie wykazywał zależny od dawki i czasu wpływ na obniżenie liczby płytek beta-amyloidowych, definiującej patologię choroby Alzheimera”. W obu wspomnianych badaniach klinicznych odpowiednio o 71 i 59 proc. po 18 miesiącach kuracji.
Czytaj także: O nowych związkach chorych dziąseł z chorobą Alzheimera
Alzheimer, aducanumab i początek nowej historii
Dotychczasowe leki stosowane w chorobie Alzheimera starają się spowalniać utratę pamięci i poprawiają – niestety w dość ograniczonym zakresie – funkcje poznawcze chorych. Aduhelm jako pierwszy atakuje beta-amyloid, który zdaniem większości neurobiologów jest bezpośrednią przyczyną tych zaburzeń, ale na poprawę funkcji poznawczych ma prawdopodobnie wpływ pośredni. Czy jest więc to lekarstwo na chorobę Alzheimera, jeśli nadal nie będzie odwracać postępu choroby?
Dyrektor generalny Biogen Michel Vounatsos jest oczywiście optymistą: „Wierzymy, że ten pierwszy w swojej klasie lek zmieni sposób leczenia osób żyjących z chorobą Alzheimera i będzie stymulował kolejne innowacje w nadchodzących latach”. Z całą pewnością ma też nadzieję na miliardowe przychody ze sprzedaży aducanumabu, do czego decyzja FDA bardzo firmę przybliża.
Przez długie lata, gdy naukowcy zajmujący się chorobą Alzheimera skupiali większość swoich badań na beta-amyloidzie, wiele firm (m.in. Eli Lilly, Pfizer, Roche czy Merck) próbowało stosować w eksperymentalnych terapiach różne rodzaje przeciwciał – ale bez powodzenia. Biogen zaprojektował Aduhelm tak, aby był silniejszy, a zatem bardziej niż konkurencyjne preparaty zdolny do eliminowania blaszek amyloidowych. Skoncentrowano się również na podawaniu go osobom z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych i najwcześniejszymi objawami alzheimera, co mogło mieć nie lada znaczenie dla efektów.
Kontrowersja polega na tym, że zamiast oceniać leczenie wyłącznie na podstawie jego wpływu na funkcje poznawcze, pozytywną opinię wydano w oparciu o zdolność Aduhelmu do usuwania samych toksycznych białek beta-amyloidu. To wyłom od dotychczas stosowanej praktyki i ciekawe, czy podobne rozumowanie (z odwołaniem się w dokumentach do „niezaspokojonych potrzeb”) będzie teraz obowiązywało przy ocenie innych terapii o potencjalnych, ale nieudowodnionych w pełni korzyściach.
Czytaj także: Alzheimer, problem, który nie dotyka wyłącznie osób starszych
Prof. Caleb Alexander, epidemiolog z Johns Hopkins University, który w panelu doradczym FDA głosował przeciwko zatwierdzeniu Aduhelmu, nie kryje zaskoczenia: „Trudno znaleźć naukowca, który uważa, że dane z badań klinicznych były przekonujące. Niezaspokojona potrzeba jest ważnym czynnikiem kontekstowym, ale to nie jest próg dowodowy”.
Spór o aducanumab mocno podzielił ekspertów zajmujących się chorobą Alzheimera, ale wszyscy staną teraz przed wyzwaniem, jak studzić nadzieje pacjentów i ich rodzin, którzy mogą sobie pomyśleć, że zarejestrowano właśnie nową „penicylinę na alzheimera”. A może jesteśmy właśnie świadkami otwarcia nowej ery w walce z tą jedną z najbardziej dewastujących i jednocześnie tajemniczych chorób współczesności?