Niewdzięczny protegowany. Gdy Leonardo wyruszał do Mediolanu w 1482 r., do Florencji zmierzał dominikański mnich rodem z Ferrary, Girolamo Savonarola (1452–98). Pochodził z rodu wybitnych lekarzy, lecz wbrew rodzinnej tradycji wstąpił do zakonu. Wiedział już, że homilie, które z zapałem wygłaszał w Bolonii i Ferrarze, nie skłaniają wiernych do odnowy duchowej. Miało minąć kilka lat, zanim zostanie zapamiętany jako niestrudzony prorok, który natchnął całe miasto, by wcielało w życie jego wizję naprawy chrześcijaństwa. W kolejnych wiekach przeciwstawiano ich sobie, czyniąc z Leonarda symbol renesansu, zaś z Savonaroli – ostatni akord średniowiecza. W rzeczywistości obaj czerpali z dziedzictwa humanizmu i obu ukształtowało miasto będące jego kolebką – Florencja.
Zwierzchnicy posłali Savonarolę do florenckiego klasztoru San Marco, odnowionego i wyposażonego we wspaniałą bibliotekę przez Cosimo de Medici ogromnym kosztem 36 tys. florenów. Początkowo jego tradycyjne, scholastyczne kazania tak rozczarowały Florentyńczyków, że zastanawiał się nawet, czy nie rzucić kazalnictwa i nie zająć się studiami nad Pismem. Nauczał więc, wędrując po małych toskańskich miejscowościach, nawołując do reformy Kościoła i powrotu do pierwotnego ubóstwa, co było również wielkim marzeniem humanistów. Jedno z jego kazań, wygłoszone w kaplicy dominikańskiej w Reggio d’Emilia, wywarło tak wielkie wrażenie na Pico della Mirandoli, wybitnym młodym humaniście blisko związanym z rodziną de Medici, że w 1490 r. przekonał Lorenzo de Medici, żeby wezwał Savonarolę do Florencji.
Dominikanin dał się jednak poznać jako niewdzięczny protegowany i kiedy obrano go przeorem San Marco, nie złożył zwyczajowej wizyty głowie rodu de Medici, choć ten uważał się za patrona klasztoru tak hojnie obdarowanego przez jego rodzinę.