Nagroda Nobla z medycyny za immunoterapię nowotworów

Immunoterapia polega na wykorzystaniu naturalnej zdolności naszego układu odpornościowego do niszczenia komórek nowotworowych. Jak wiadomo, najważniejszą rolę w tym układzie pełnią limfocyty – komórki broniące nas przed chorobotwórczymi zarazkami, ale też przed zbuntowanymi komórkami własnego organizmu, z których mogą powstawać nowotwory. Zarówno Amerykanin James P. Allison, jak i Japończyk Tasuku Honjo – którzy podzielą się tegoroczną Nagrodą Nobla – dowiedli, że dzięki odkrytym na powierzchni limfocytów cząsteczkom białkowym można zwalczać niektóre postaci raka. Immunoterapia (pisaliśmy o niej już trzy lata temu w tekście „Rak bez parasola”; POLITYKA 29/15) staje się czwartą po chirurgii, chemioterapii i radioterapii równoprawną metodą leczenia onkologicznego, skuteczną ze względu na pobudzanie własnych sił obronnych ustroju. To oczywiście pewne uproszczenie, gdyż metoda zaproponowana przez tegoroczną parę laureatów – która z powodzeniem jest już wykorzystywana w terapiach czerniaka, raka nerki i płuc – polega de facto na hamowaniu wspomnianych białek (receptorów CTLA-4 i PD-1), co w konsekwencji odblokowuje aktywność limfocytów. I to one są kluczem do sukcesu. To fascynujące komórki, ponieważ na nich opiera się działanie naszych naturalnych sił obronnych. By użyć porównania militarnego – część limfocytów wchodzi w skład plutonów egzekucyjnych, inne są zwiadowcami, saperami lub wytrenowanymi szpiegami. A wszystkie te funkcje wypełniają dzięki nieograniczonej różnorodności swoistych receptorów. I umiejętnościom, których nabywają podczas swojego dojrzewania. – Pytanie, jak to się dzieje, że układ odpornościowy, zdolny do rozpoznania każdej cząsteczki w przyrodzie, nauczył się odróżniać własne zdrowe komórki, które ochrania, od zakażonych i zbuntowanych, które niszczy, nurtowało badaczy od ponad stu lat – mówi prof. Paweł Kisielow z Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej im. Ludwika Hirszfelda PAN we Wrocławiu, który podczas ponad 40 lat swojej pracy znacząco przyczynił się do udzielenia odpowiedzi na to fundamentalne pytanie. Za rozwiązanie tej najstarszej immunologicznej zagadki innych troje uczonych – Philippa Marrack, John Kappler i Harald von Boehmer, z którym prof. Kisielow opublikował prawie 40 prac naukowych dotyczących tego zagadnienia – otrzymało prestiżową nagrodę Novartis Prize for Immunology. Ale o wadze problemu oraz skali trudności napotykanych przy wyjaśnianiu mechanizmów związanych z rozwojem i różnymi funkcjami limfocytów świadczy fakt, że w historii immunologii aż kilkunastu jego badaczy otrzymało Nagrodę Nobla. Ostatnia decyzja komisji ze Sztokholmu jest tego potwierdzeniem. Żaden inny narząd ani układ czynnościowy w ludzkim organizmie nie przyniósł uczonym tylu laurów. Dla większości z nas jawi się jednak niczym mgławica. Niby jest, ale w przeciwieństwie choćby do układu krążenia czy układu pokarmowego trudno go zdefiniować. Bardziej przypomina obronną fortyfikację czy siłą atakującą? Czy na pewno znamy już wszystkie jego możliwości? Nauka z grasicy Jak to się dzieje, że układ immunologiczny potrafi odróżniać obce od swego? Tę naukę pobiera w grasicy. Jest to narząd zlokalizowany w śródpiersiu za mostkiem, gdzie dojrzewające limfocyty T (litera T nawiązuje do angielskiej nazwy grasicy – Thymus) podlegają tzw. przeciwstawnej selekcji: negatywnej i pozytywnej. Negatywna eliminuje limfocyty szkodliwe, potencjalnie zdolne do niszczenia własnych zdrowych komórek; selekcja pozytywna umożliwia natomiast przeżycie i rozwój limfocytom pożytecznym, zdolnym do obrony organizmu przed zagrożeniem ze strony komórek zakażonych, nowotworowych i obcych. Mechanizm obu tych procesów jest podstawowy dla naszego życia i zdrowia. Aby go zrozumieć, warto poświęcić nieco uwagi kwintetowi najważniejszych cząsteczek, które biorą w tym udział: TCR, CD4, CD8, MHC-I i MHC-II (akronimy coraz częściej ułatwiają poruszanie się w zagmatwanym świecie białek i receptorów). Cząsteczki TCR, CD4 i CD8 odgrywają rolę receptorów na limfocytach T, które odbierają sterujące ich funkcją sygnały. Są one przekazywane za pomocą MHC-I i MHC-II – cząsteczek tzw. głównego kompleksu zgodności tkankowej. Ich zadaniem jest wiązanie i prezentowanie limfocytom T własnych oraz obcych białek (czyli tzw. antygenów) w takiej formie, aby mogły być przez nie rozpoznane w celu wywołania odpowiedniej reakcji, zwanej odpowiedzią immunologiczną. Rozpoznanie własnego antygenu w grasicy przez niedojrzałe limfocyty powoduje ich samobójstwo. Przeżywają natomiast wyłącznie te, które nie widzą antygenów własnych, lecz tylko same cząsteczki MHC. Dzięki temu po uzyskaniu dojrzałości i opuszczeniu grasicy, napotykając nieznane antygeny pojawiające się na komórkach chorych lub obcych, są w stanie bezbłędnie je rozpoznać i zniszczyć. Kiedy prof. Kisielow rozpoczynał w 1967 r. działalność naukową, wiedza na temat immunologii była dość nieskomplikowana. – Wiedzieliśmy, że są dwa rodzaje limfocytów: B, które produkują przeciwciała, oraz T, które przeciwciał nie produkują. Zdawano sobie sprawę, że zajmują się one regulowaniem aktywności limfocytów B oraz zabijaniem chorych i obcych komórek – zauważa profesor. Powstało pytanie, czy obie te funkcje przypisywane limfocytom T wykonuje ta sama komórka w zależności od sytuacji i potrzeb, czy też organizm wytwarza różne ich typy i szkoli do odmiennych zadań. I właśnie tej odpowiedzi udzielił polski uczony w 1973 r. podczas pobytu na stypendium w słynnym nowojorskim Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Wraz z Japończykiem Hiroshi Shiku i Amerykaninem Johnem Hirstem odkrył, że limfocyty T dzielą się na dwie główne, odrębne subpopulacje, znane dzisiaj powszechnie jako limfocyty CD4 i CD8 (od nazwy wspomnianych już receptorów, biorących udział w ich aktywacji). Pierwsze rozpoznają antygeny prezentowane przez cząsteczki MHC-II – obecne tylko na komórkach układu odpornościowego – i regulują ich aktywność, wspomagając lub hamując ich funkcję. Drugie potrafią zabijać i rozpoznają antygeny prezentowane przez cząsteczki MHC-I obecne na wszystkich komórkach, dlatego mogą niszczyć komórki chore oraz obce niezależnie od ich rodzaju i pochodzenia. – Jestem ojcem odkrycia tych dwu podstawowych rodzajów limfocytów T – wyznaje prof. Kisielow, pokazując dziennik prowadzonych badań i obserwacji. Był to przełom, jeśli chodzi o możliwości dalszego poznawania układu odpornościowego. Dzięki publikacji, która ukazała się w „Nature” na początku 1975 r., oraz innym pracom wyróżnionym nagrodami uczony z Wrocławia stał się jednym z najczęściej cytowanych na świecie polskich immunologów, autorem odkryć należących do kanonu współczesnej wiedzy o limfocytach T. – Antynowotworowy efekt oddziaływania cząsteczki PD-1 i CTLA-4, które wykryli tegoroczni nobliści, polega głównie na wzmocnieniu aktywności odkrytych przeze mnie cytotoksycznych limfocytów CD8. To one są bezpośrednimi zabójcami komórek nowotworowych. Dzięki powyższym odkryciom immunologia stała się podporą niemal całej medycyny. Odsłonięcie kulis rozwoju i selekcji limfocytów zdolnych do obrony przed intruzami pozwoliło lepiej poznać przyczyny zaburzeń tych mechanizmów, które prowadzą do autoagresji wymierzonej we własne komórki organizmu. Warto bowiem pamiętać, że mechanizm negatywnej selekcji prekursorów szkodliwych limfocytów nie jest całkowicie szczelny i dlatego groźnym dla własnego organizmu limfocytom udaje się nierzadko uniknąć śmierci w grasicy. Dojrzewanie i selekcja limfocytów Na szczęście dzięki pozytywnej selekcji grasicę opuszczają również takie limfocyty, które skutecznie chronią ustrój przed tymi niebezpiecznymi uciekinierami. Skupiają one na sobie największą obecnie uwagę lekarzy, ponieważ brak lub osłabienie aktywności tych komórek jest przyczyną śmiertelnych chorób autoimmunologicznych, a ich nadmierna aktywność utrudnia innym limfocytom walkę z nowotworami i chorobami zakaźnymi. – Wykorzystanie dla naszego dobra wiedzy o dojrzewaniu i selekcji limfocytów T oraz regulacyjnej aktywności komórek CD4 jest wielkim wyzwaniem dla medycyny, która odnotowała już w tej dziedzinie pierwsze sukcesy, także w Polsce, np. w leczeniu cukrzycy – twierdzi profesor. Polepszyły się też wyniki przeszczepów, a także udało się zaprząc limfocyty do leczenia niektórych nowotworów. Ale prof. Kisielow, który w swoim gabinecie ma przypiętych do tablicy korkowej kilka maksym uprzytamniających, jak pozorna może być pewność naukowca, radzi zachować sceptycyzm: – Jeśli ktoś twierdzi, że coś do końca zrozumiał, to znaczy, że przestał myśleć! Złożoność układu immunologicznego jest tak wielka, że każdy początkowy sukces wymaga lat weryfikacji. Próby zastosowania immunoterapii w onkologii są mimo dobrych efektów jeszcze w powijakach. Mobilizujemy odporność, a ona może się obrócić przeciwko nam. To stąd przecież biorą się choroby z autoagresji. Również leczenie przeciwciałami monoklonalnymi, które pomagają np. w kuracji łuszczycy, jest bronią obosieczną, gdyż mogą one uaktywnić niewykryte wcześniej ogniska zapalne. Układ odporności jest niezwykle czuły i skomplikowany. Jego celowe osłabienie lub wzmocnienie dla osiągnięcia doraźnego efektu może w dłuższej perspektywie wywołać rezultat zupełnie inny od oczekiwanego. Zwłaszcza że dzięki coraz większej rozdzielczości metod identyfikujących cząsteczki