Alzheimer i FDA. Agencja dopuściła kolejny lek bez rekomendacji ekspertów

Amerykańska Agencja Badań Żywności i Leków dopuściła już drugi lek na chorobę Alzheimera. I ponownie wywołała kontrowersje.

Lecanemab – tak nazywa się terapeutyk opracowany przez japońską firmę farmaceutyczną Eisai i amerykański Biogen – zawiera przeciwciało przeciwko beta-amyloidowi, czyli białku, którego złogi mogą powstawać w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera. Pod względem mechanizmu działania jest kuzynem aducanumabu, opracowanego przez te same firmy. Oba leki zostały dopuszczone przez amerykańską Agencję Badań Żywności i Leków (FDA) w trybie przyspieszonym i w obu przypadkach decyzja ta wywołała kontrowersje. Dlaczego?

Nieprawidłowości Agencji i agresywne działania Eisai i Biogenu

Gdy w czerwcu 2021 r. FDA podejmowała decyzję w sprawie aducanumabu, dane dotyczące jego skuteczności w leczeniu alzheimera były niekompletne i niejednoznaczne. Jak wskazywali badacze, niejasne jest, czy istotnie opóźnia zmiany funkcji poznawczych u pacjentów. Nic więc dziwnego, że ekspercki komitet doradczy FDA był zdecydowanie przeciw jego dopuszczeniu (wynikiem 8 do 1). Trzech jego członków zrezygnowało z funkcji, gdy Agencja podjęła decyzję sprzeczną z ich rekomendacją.

Opublikowane w grudniu 2022 r. wyniki dochodzenia Kongresu USA nie zostawiają na FDA suchej nitki. Proces dopuszczenia aducanumabu miał być sprzeczny z zasadami Agencji i pełen nieprawidłowości. Firmie farmaceutycznej zarzucono natomiast planowanie agresywnych metod wprowadzenia leku na rynek mimo obaw o skuteczność, bezpieczeństwo i przystępność cenową preparatu, który ostatecznie dla jednego pacjenta kosztuje rocznie 28 tys. dol.

Ekspertów o zdanie nie zapytano

Można by oczekiwać, że w przypadku lecanemabu Agencja wykaże się zatem większą skrupulatnością. Nic bardziej mylnego. Tym razem w ogóle nie zwrócono się do komitetu doradczego o jakąkolwiek rekomendację, tylko od razu podjęto decyzję o dopuszczeniu leku. Czy to z obawy, że eksperci okażą się krytyczni i nieprzekonani? A może dlatego, że mimo raportu Kongresu na Agencję i firmy nie nałożono żadnej kary?

Takie postępowanie budzi wątpliwości co do transparentności procesu oceny leku. Dla porównania: spotkanie komitetu doradczego FDA w sprawie kandydatki na szczepionkę przeciw covid, które odbyło się pod koniec 2020 r., było publiczne, transmitowane online, obfitowało w różne prezentacje i dyskusje. Dopiero po kilku godzinach przystąpiono do głosowania. Taka praktyka działa na korzyść Agencji, bo pozwala budować jej wiarygodność w oczach opinii publicznej.

Lecanemab. Istotność statystyczna, ale czy kliniczna?

Podstawą dopuszczenia lecanemabu było badanie kliniczne trzeciej fazy. Wzięło w nim udział 1795 osób dorosłych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lub wczesną chorobą Alzheimera, u których potwierdzono obecność złogów beta-amyloidu w mózgu. Uczestników losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo lub badanej, której co dwa tygodnie przez 18 miesięcy podawano lek w dawce 10 mg na kg masy ciała.

Efekt? W grupie badanej zaobserwowano spowolnienie pogorszenia funkcji poznawczych o 27 proc. w porównaniu z placebo. Mierzono je przy pomocy klinicznej oceny otępienia CDR-SB. Bezwzględna różnica między grupami wynosiła 0,45 pkt. Chociaż efekt był istotny statystycznie, autorzy artykułu na łamach „The Lancet” ostrzegają, że może nie mieć znaczenia klinicznego. Badanie z 2019 r. wskazuje bowiem, że minimalna klinicznie istotna różnica powinna wynosić 0,98 pkt. dla osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi, u których podejrzewa się początki choroby, oraz aż 1,63 pkt. u pacjentów z potwierdzoną jej łagodną formą.

Czy lecanemab jest zatem wart swojej ceny (26,5 tys. dol. rocznie na pacjenta)? Apelując o temperowanie nadziei i rozgłosu medialnego, autorzy artykułu w „The Lancet” podkreślają, że choć wyniki badań takich leków jak lecanemab mogą utorować drogę do wypracowania metod leczenia choroby Alzheimera, to obecnie kluczowe jest przeciwdziałanie czynnikom ryzyka demencji, takim jak nadciśnienie, palenie tytoniu, cukrzyca i otyłość.

Kosztowne badania, skomplikowane podanie, skutki uboczne

To nie koniec kontrowersji. U jednego na pięciu uczestników badania, którzy przyjmowali lek, zaobserwowano nieprawidłowości radiologiczne związane z beta-amyloidem – zdarzenie niepożądane, manifestujące się obrzękiem i mikrokrwotokami. Wcześniej stwierdzano je u około jednej trzeciej pacjentów, którym podawano aducanumab. Co więcej, jedna z osób otrzymujących lecanemab zmarła po wystąpieniu licznych krwotoków śródmózgowych z powodu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu.

Niektórzy eksperci zwracają ponadto uwagę, że system opieki zdrowotnej nie jest przygotowany do stosowania takich leków. Wymaga to bowiem najpierw kosztownych badań diagnostycznych, np. pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) lub punkcji lędźwiowych w celu analizy płynu mózgowo-rdzeniowego. W USA nie są one w pełni pokrywane przez firmy ubezpieczeniowe.

Problematyczne jest też samo podawanie leku – wymaga wlewów dwa razy w miesiącu i monitoringu potencjalnych skutków ubocznych. To dużo zaangażowania ze strony klinicznej i samego pacjenta. Daleko tu do ideału doustnej tabletki przyjmowanej regularnie o określonej porze dnia w warunkach domowych.

Czy FDA wyciągnie wnioski?

Do grona leków dopuszczonych przez FDA do przeciwdziałania łagodnym stanom choroby Alzheimera być może wkrótce dołączy trzeci preparat – przeciwciało o nazwie donanemab, opracowane przez koncern Eli Lilly, które jest teraz w trzeciej fazie badania klinicznego. Czy proces oceny jego skuteczności i bezpieczeństwa znów będzie kontrowersyjny i podważy wiarygodność agencji?