Obwodowa tolerancja immunologiczna. Za co dokładnie przyznano medycznego Nobla 2025?
Obwodowa tolerancja immunologiczna. Za co przyznano medycznego Nobla 2025?
W poniedziałkowe południe w gmachu Instytutu Karolinska w Sztokholmie zainaugurowano Tydzień Noblowski ogłoszeniem nazwisk laureatów Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii. Tegoroczna decyzja jest nie tylko uhonorowaniem wybitnych naukowców, lecz także gestem wobec epoki: uznaniem kierunku, w jakim zmierza współczesna biologia i medycyna.
Tym razem doceniono badania dotyczące układu odpornościowego, a laureatami zostali: Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell oraz Shimon Sakaguchi. Całą trójkę uhonorowano za odkrycia dotyczące obwodowej tolerancji immunologicznej. Zapobiega ona uszkodzeniu organizmu przez nasz własny system obrony, który chroni nas m.in. przed bakteriami i wirusami. Ich prace pozwoliły zrozumieć, w jaki sposób układ odpornościowy może być utrzymywany w ryzach (choć nie zawsze się to udaje, co prowadzi do chorób autoimmunologicznych, np. cukrzycy typu 1, chorób reumatycznych lub alergii). Odkrycia tegorocznych laureatów położyły również podwaliny pod nową dziedzinę badań i stały się bodźcem do opracowania nowych metod leczenia, np. w przypadku nowotworów i wspomnianych schorzeń.
Limfocyty T – bez nich odporność nie istnieje
Jedną z najważniejszych cech układu odpornościowego jest jego zdolność do identyfikowania patogenów i odróżniania ich od naturalnych, „własnych” komórek organizmu. Drobnoustroje, które zagrażają naszemu zdrowiu, potrafią się jednak do nich upodabniać, a więc nasz układ immunologiczny musi wiedzieć, co atakować, a czego nie. W jaki sposób się tego uczy i dzięki czemu nie obraca się przeciwko nam częściej?
To właśnie stanowi przedmiot dokonań trójki wymienionych badaczy. Zidentyfikowali oni strażników układu odpornościowego, tzw. regulatorowe limfocyty T, tworząc w ten sposób fundamenty dla nowej dziedziny badań. Ich praca, rozwijana od lat 80. XX w., nie tylko wyjaśniła, jak unikamy samozniszczenia, ale też otworzyła drzwi do terapii w walce z rakiem, wspomnianymi chorobami autoimmunologicznymi oraz odrzucaniem przeszczepów.
W latach 80. naukowcy zdawali już sobie sprawę z tego, że w grasicy limfocyty T, dojrzewające jak rekruci, są testowane i eliminowane, jeśli zbyt mocno przypominają własne tkanki. Ale to nie wystarczało: wiele „błędnych” limfocytów T wymykało się i mogło siać zniszczenie. Tegoroczni laureaci odkryli tzw. obwodową tolerancję – zewnętrzną „policję” układu odpornościowego, opartą na specjalnych strażnikach: regulatorowych limfocytach T (Treg).
Spostrzeżenie Sakaguchiego: układ odpornościowy musi mieć ochroniarza
Shimon Sakaguchi to japoński immunolog z Instytutu Badawczego Aichi Cancer Center w Nagoi. W czasach, gdy przyglądał się limfocytom T, hipoteza o „supresorowych” komórkach hamujących nadreaktywność została odrzucona po serii wadliwych eksperymentów. On jednak, zainspirowany badaniami nad myszami bez grasicy (które wpadały w autoimmunologiczny szał), wyizolował limfocyty T z myszy i wstrzyknął osobnikom bez grasicy. Efektem było pojawienie się ochrony przed chorobami autoimmunologicznymi.
Po dekadzie analiz markerów powierzchniowych (białka CD4 i CD25) Sakaguchi w 1995 r. opisał w „The Journal of Immunology” nową klasę komórek: właśnie Treg, które uspokajają inne limfocyty T, zapobiegając atakom na własne tkanki. To był fundament – dostrzeżono, że Treg to nie agresorzy, ale raczej ochroniarze, którzy wyłączają alarm po pokonaniu wroga.
Geneza immunologii regulatorowej
Dwójka pozostałych laureatów – Mary E. Brunkow i Fred Ramsdell – to z kolei amerykańska para z firmy biotechnologicznej Celltech Chiroscience, która tropiła mutację w myszach „scurfy” – samcach z chromosomu X, które rodziły się z łuszczącą się skórą, powiększonymi węzłami chłonnymi i autoimmunologicznym chaosem. W erze prymitywnej genetyki molekularnej zdołali przeszukać 170 mln par zasad DNA na chromosomie X tych myszy, zawężając do 500 tys. nukleotydów i 20 genów.
Po latach mozolnej pracy znaleźli winowajcę: mutację w nieznanym genie, nazwanym Foxp3 (z rodziny regulatorów transkrypcji, jak „widelce” DNA). W 2001 r. w „Nature Genetics” udowodnili, że to, co wcześniej opisał Sakaguchi (limfocyty Treg), jest napędzane przez genetyczny silnik związany z odkrytymi przez nich mutacjami.
W 2003 r. puzzle się złożyły – Sakaguchi i inni potwierdzili, że FOXP3 steruje rozwojem Treg, zapewniając obwodową tolerancję: Treg patrolują ciało, hamując agresywne limfocyty T i resetując odporność po infekcji.
Odkrycia laureatów zainicjowały nową dziedzinę immunologii regulatorowej. Dziś Treg to gwiazdy terapii bardzo mocno badanych w onkologii, chorobach autoimmunologicznych (m.in. w stwardnieniu rozsianym) oraz w transplantologii.
Laureaci Nagrody Nobla 2025 w dziedzinie medycyny lub fizjologii:
Mary E. Brunkow, urodzona w 1961 r. Doktorat na Uniwersytecie Princeton, Princeton, USA. Starszy kierownik programu w Instytucie Biologii Systemów, Seattle, USA.
Fred Ramsdell, urodzony w 1960 r. Doktorat w 1987 r. uzyskał na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles, USA. Doradca naukowy Sonoma Biotherapeutics, San Francisco, USA.
Shimon Sakaguchi, urodzony w 1951 r. Doktorat w 1976 r. i doktorat w 1983 r. na Uniwersytecie w Kioto w Japonii. Profesor w Immunology Frontier Research Center, Uniwersytet w Osace, Japonia.