Litwa z Moskwą toczyły wtedy ciężkie boje o dominację w Europie Wschodniej, w co została wplątana Polska. Nie pomagały traktaty; w 1478 r. wielki książę Iwan III wchłonął potężny Wielki Nowogród, a w 1485 r. zajął Twer. Mało znaczące państwo moskiewskie stało się dwukrotnie większe. Iwanowi wielce pomogło też małżeństwo zawarte w 1472 r. z Zoe z bizantyjskiej dynastii Paleologów, co przełamało izolację Moskwy.
Tymczasem Jagiellonowie, których imperium obejmowało ziemie Polski, Litwy, Czech i wielkich Węgier, toczyli walki nie tylko z Moskwą, ale i (dyplomatyczne) z Habsburgami o dominację w Europie Środkowej. Dom austriacki znalazł sojuszników na wschodzie: w 1489 r. do Moskwy przybył poseł z Wrocławia Mikołaj Poppel, który zaproponował wydanie księżniczki Heleny za katolickiego księcia i koronę dla gosudara z rąk cesarza. Iwan III odmówił, więc kolejny poseł Joerg von Thurn w lutym 1490 r. zapewnił go, że sam król rzymski Maksymilian I myśli o ślubie z Heleną i sojuszu antyjagiellońskim z Moskwą (pomimo że był zaręczony, a od grudnia 1490 r. żonaty per procura z Anną Bretońską).
Wtedy do akcji wkroczyli Litwini i Polacy. Mieli ułatwione zadanie, gdyż już w 1484 r. pierwszy bojar Iwan J. Patrikiejew zaproponował marszałkowi nadwornemu litewskiemu Janowi Zabrzezińskiemu wydanie Heleny za jednego z królewiczów polskich. Król Kazimierz Jagiellończyk zlekceważył ofertę – ale tylko do czasu, gdy zorientował się, że o księżniczkę zabiegają Habsburgowie. Być może z jego inicjatywy w kwietniu 1490 r. humanista i wychowawca królewiczów Kallimach napisał list do Zoe, wspominając o małżeństwie jej córki z Janem Olbrachtem.
W trakcie tych małżeńskich podchodów w czerwcu 1492 r. król Kazimierz nieoczekiwanie zmarł. Jego młodszemu synowi Aleksandrowi przypadł dziedziczny tron wielkoksiążęcy w Wilnie, starszy Jan Olbracht został wybrany na króla Polski. Aleksander nie zapowiadał się na inteligentnego władcę; „miał wzrost średni, twarz pociągłą, włosy przyczerniejsze, plecy rozrosłe, siłę dużą, ale zaś dowcip przytępiejszy i dla tegoż był milczący”, pisał biskup Marcin Kromer.
W październiku 1492 r. sejm litewski zadecydował o małżeństwie Aleksandra z Heleną. Po rozmaitych perturbacjach do Moskwy z Wilna ruszyło w styczniu 1494 r. poselstwo litewskie z zadaniem zawarcia rozejmu i zaręczenia Aleksandra z Heleną. „Nazajutrz, d[nia] 6 lutego na pokojach wielkiej księżnej Zofii [Zoe] posłowie ujrzeli narzeczoną… A gdy ją zobaczyli posłowie, rozumieli, że anioł w ludzkim ciele i zadumawszy się pięknością, stali jak wryci”, podaje „Chronika Litowskaja i Żmojtskaja”.
Helena była piękna niczym ta trojańska. Istniała też uzasadniona obawa, że wejdzie mimowolnie w rolę swej antycznej imienniczki i wywoła wielką wojnę; tym razem religijną. Historyk Siergiej F. Płatonow sądził, że Helenie od kolebki przeznaczono odegranie politycznej roli. Temu służyło wychowanie w duchu uległości wobec Cerkwi, ojca i interesów jego państwa. Helena miała się stać „ambasadorem Moskwy w nowej ojczyźnie”, dodawał historyk Krzysztof Bojko.
Ślub per procura zawarto, ale od razu pojawiły się zastrzeżenia wyznaniowe. W końcu zawarto kompromis i 13 stycznia 1495 r. Iwan III odprowadził córkę do sań, wręczając jej tzw. Pamiątkę, jak postępować na Litwie: „Do świątyni łacińskiej nie chodzić, lecz do cerkwi greckiej”. Kniaź Siemion I. Riapołowski miał czuwać, „aby Helena brała ślub w cerkwi greckiej w ruskim ubiorze i przy dopełnieniu obrzędu ślubnego”, a jej mąż miał złożyć przyrzeczenie, że nie przymusi żony do zmiany wiary.
Kurii rzymskiej zależało na przyciągnięciu prawosławia, więc Aleksander uzyskał zgodę i błogosławieństwo papieża na związek ze „schizmatyczką”. Ślubu w katedrze udzielił parze biskup wileński Wojciech Tabor, zwany teokratą. Co zastanawiające, Iwan III nie dał córce posagu, więc niektórzy badacze rosyjscy, jak Gienadij F. Karpow, sądzili już w XIX w., idąc za niejasnymi sformułowaniami Heleny w liście do ojca, że „posagiem mogły być wszystkie ziemie ruskie znajdujące się w posiadaniu W. Ks. Litewskiego”.
Inaczej widział to król Zygmunt Jagiellończyk w 1548 r. „Wyprawy tej, cóż było? Oto trzewiki naszywane perłami”, ironizować będzie o posagu „Moskiewki”.
Chyba jednak się mylił, skoro okazało się, że wielka księżna uzbierała ośmiokrotność rocznych dochodów króla polskiego! Po prostu otrzymała sporą wyprawę od ojca, złożoną z naczyń srebrnych i złoconych oraz strojów, futer, tkanin, ikon z diamentami itp.
Jak było do przewidzenia, polityka kołatała nawet do drzwi sypialni młodych małżonków. Z jednej strony naciskał Iwan, zaraz po ślubie wysyłając gońca z jednym oficjalnym, a drugim sekretnym listem, aby Helena „nie miała przy sobie urzędników i sług wiary łacińskiej i w żaden sposób nie wypuszczała bojarów naszych”, przysłanych do Wilna. Tajną korespondencją miał zarządzać poddiaczy Iwan Kotow. Z drugiej strony Aleksander żądał, by służący Helenie byli wezwani do Moskwy: „Ona bowiem ma dość własnych poddanych na usługi”.
Helena musiała wybrać pomiędzy lojalnością wobec męża a działaniem na rzecz ojca. Z zachowanych 30 listów Heleny i Iwana III wnioskujemy, że wybrała wierność wobec męża i nowej ojczyzny. Choć małżonkowie porozumiewali się po rusku, Helena nauczyła się polskiego. Zaczęła wierzyć w uczciwość katolików, skoro swe skarby złożyła u bernardynów wileńskich. Aleksander zabierał żonę niemal we wszystkie podróże, jak zaufanego przyjaciela. W Gdańsku jako pierwsza moskiewska księżniczka widziała morze; nawiedziła obraz Matki Bożej na Jasnej Górze. Przekonała się, że w Wilnie, od Ostrej Bramy do Spaskiej „ruska dzielnica przepełniona jest cerkiewkami”, więc budowa nowej, czego domagał się Iwan, nie jest konieczna. Za zezwoleniem Aleksandra wspierała świątynie donacjami, odnawiając sobór Przeczystej Bogurodzicy, monaster św. Trójcy i rozbudowując cerkiew w Mińsku. Oddała też własne księgi na rzecz wybudowanego w 1500 r. monasteru w Supraślu.
Parę wielkoksiążęcą połączyły również zainteresowania muzyczne. Z Wawelu do Wilna został zaproszony słynny kapelmistrz Henryk Finck i jego muzycy. Aleksandrowi, wychowankowi Kallimacha, imponował też księgozbiór Heleny, która w samym Brześciu Litewskim nakupiła ksiąg za dużą sumę 25 kop groszy.
Latem 1497 r. wielka księżna zaszła w ciążę. Aleksander nie mógł jej towarzyszyć, gdyż ruszył z mocno spóźnioną pomocą dla brata pobitego straszliwie w Mołdawii. Dla ochrzczenia dziecka kanclerz księżnej prawosławny Iwan Sapieha zaczął budować w swych dobrach w Kaźni świątynię, którą obecnie nazwalibyśmy ekumeniczną. Wtedy do kontrataku przystąpił biskup Tabor i bernardyni. Żądali, by księżna uznała unię florencką, czyli zwierzchność kościelną papieża, zachowując obrządek grecki. „Ja bez woli ojca mego uczynić tego nie mogę”, odrzekła Helena.
Sprawa ta miała poważne konsekwencje, gdyż Iwan III tylko czekał na pretekst, by uderzyć na państwo litewsko-polskie osłabione klęską w Mołdawii. Niejaki Fiedka Szostakow z otoczenia Heleny donosił, że „na Litwie wszczęto akcję nawracania prawosławnych na katolicyzm”. Wtedy książę moskiewski zagroził córce ojcowskim wyklęciem, gdyby zmieniła wyznanie; 3 maja 1500 r. zerwał przymierze z Litwą i uderzył na Zadnieprze jednocześnie z ordą, zasłaniając się „zagrożeniem prawosławia”.
Liczne nadania Aleksandra na rzecz Cerkwi i wielkie kariery prawosławnych rodów (Chodkiewiczów, Sapiehów, kniaziów Ostrogskich czy Glińskich) wskazywały jednak na coś odwrotnego. Każdy z tych rodów przysłuży się Rzeczpospolitej, choć początki hetmana Konstantego Ostrogskiego w wojnach z Moskwą były fatalne.
14 lipca 1500 r. nad rzeką Wiedroszą natrafił on na dziesięciokrotnie silniejszych moskwian kniazia Daniela Szczeni i uderzył z marszu. Nierozsądny atak doprowadził do strasznej klęski: Ostrogski i wszyscy dowódcy znaleźli się w niewoli.
25 czerwca 1501 r. przyfrunęła do Wilna kolejna tragiczna wieść: 17 czerwca zmarł król Polski Jan Olbracht. Aleksander skupił się na zdobyciu korony, powodowany obawą, że łacińska Polska może się nie zgodzić na wybranie męża prawosławnej księżnej. W sprawie żony wykazał się jednak determinacją: jadąc z Wilna ku granicy z Polską 28 sierpnia 1501 r. nadał Helenie wielką oprawę na ziemiach Mińska i Mohylewa. A tron i tak go nie ominął.
Po koronacji w grudniu 1502 r. wezwał żonę do Krakowa. Atmosfera okazała się tam nieprzychylna: kapituła krakowska żądała ponownego ochrzczenia „Moskiewki”. Ale Helena, choć otoczona panami polskimi, odmówiła. Chyba nie byłaby tak odważna, gdyby nie miała nadal wsparcia męża. Niemniej jednak stała się kłopotliwą postacią na Wawelu.
Papież Aleksander VI Borgia, znany ze skrajnie rozwiązłego trybu życia i nieślubnych dzieci, nakazywał polskiemu królowi skonfiskować jej posag i dobra, a nawet „wykluczyć ją z łoża, domu i wszelkiej wspólnoty małżeńskiej”. Warunkiem jej powrotu do łoża miało być nawrócenie, więc do tego zadania kardynał Fryderyk Jagiellończyk wyznaczył zapewne Jana Łaskiego.
Jednocześnie Helena okazała się niezbędna w rozgrywkach politycznych. Gdy Smoleńskowi zagroziły wojska Iwana III, kardynał i biskupi koronni oficjalnie zwrócili się do niej, prosząc o mediację. Wielka księżna nie odmówiła i 2 stycznia 1503 r. napisała list do ojca. „Pan mój, król polski, ze swą matką, bracią i szwagrami rozumieli, że z Moskwy przyniosę z sobą do Litwy wszystko dobre, wieczny pokój, miłość pokrewieńską, przyjaźń i pomoc przeciw poganom. Dziś przeciwnie, wszyscy są przekonani, że ze mną zlało się wszystko najgorsze: wojna, najazdy, rabunki, pożoga miast, przelew krwi chrześcijańskiej”.
Ale Iwan III, nieczuły okrutnik, tracący ludzi w wymyślny sposób, był zły na list Heleny: „neprichoże było jej o tom k nam pisaty” (nie przystoi tak pisać do nas). I zapewne to nie Helena, ale racja stanu spowodowała, że 28 marca 1503 r. gosudar zawarł rozejm z Litwą. Nadal jednak usiłował wykorzystać Helenę podczas wyszukania żon wśród Hohenzollernek dla swych synów.
Wielka księżna po porozumieniu się z mężem odmówiła swatów przed podpisaniem pokoju litewsko-moskiewskiego. Wysłała jedynie informację o niechęci kandydatek brandenburskich do przejścia na prawosławie. Tymczasem nowy papież Julian II pojął, że Aleksander nie może oddalić żony, bo to wywoła kolejną wojnę z Iwanem III. 22 sierpnia 1505 r. król uzyskał zezwolenie na współżycie i zgodę Rzymu, by Helena pozostała schizmatyczką.
Idylla małżeńska została przerwana, gdy Aleksander w pierwszej połowie czerwca 1505 r. doznał w Radomiu pięciu ataków apopleksji. Latem objawy nieco ustąpiły, ale para weszła w krąg śmierci. W 1503 r. zmarł prymas Fryderyk Jagiellon. 30 sierpnia 1505 r. odeszła z tego świata królowa matka Elżbieta Rakuszanka, niechętna do końca Helenie. 27 października 1505 r. pożegnał się z doczesnym światem Iwan III. W lipcu 1506 r. królowi jeszcze starczyło sił, by w testamencie zalecić bratu Zygmuntowi i senatorom „Helenę, swoją małżonkę oraz jej sprawy i życzenia, ażeby (…) pozostała w należnej czci po koniec swojego życia”.
Aleksander zmarł 19 sierpnia 1506 r., mając 45 lat. Wasyl III, gdy dowiedział się o śmierci szwagra, wysłał do siostry Iwana Kobiaka Naumowa z jawnym i tajnym listem. „Możesz się wsławić, Heleno – pisał sekretnie – dziełem wielkiem, to jest połączeniem Litwy, Polski i Rosji, jeśli namówi[sz] Panów swoich do obrania [mnie] królem; że różność wiar nie jest istotną przeszkodą”. Ale Helena odpowiedziała, że brat jej męża, Zygmunt Jagiellończyk, został już ogłoszony następcą Aleksandra w Wilnie i Krakowie.
Nowy król Polski zachowywał się wobec szwagierki wielkodusznie: tytułował ją reginą, pozostawił na zamku wileńskim, potwierdził nadanie Bielska, Suraża i Briańska. Helena wystąpiła ponownie w roli anioła pokoju, prosząc na wiosnę 1507 r. brata, by zaniechał wojny z Litwą. Chciała wrócić do Moskwy, na co król Zygmunt się nie godził: wiedziała zbyt dużo o litewskich i koronnych sprawach. Narastało też napięcie związane z relacjami między ambitnym kniaziem Michałem Glińskim a Wasylem III.
W liście króla Zygmunta I do Wasyla znalazł się passus, że królowa Helena skarżyła się mężowi, iż Gliński wyrządził jej wiele krzywd. Jakich – nie wiemy. Sprawa była o tyle zagadkowa, że zdradziecka działalność Glińskiego niebawem o mało nie rozerwała unii Polski z Litwą. Poza tym Helena była zbyt bogata, by dać jej wyjechać. Jedną tylko jej skrzynię ze skarbami liczyło trzech rachmistrzów przez trzy dni; a miała 14 takich skrzyń. Gwardian franciszkanów (bernardynów) w Wilnie, gdzie były złożone skarby, szacował je na 400 tys. florenów.
Dalsza część życia „Moskiewki” przypomina powieść z gatunku płaszcza i szpady. Zdeterminowana Helena planowała ucieczkę z posłami moskiewskimi i skarbami po udaniu się do przygranicznej włości, Brasławia, gdzie operowały moskiewskie oddziały. Ochmistrzyni jej dworu doniosła jednak o planie wojewodzie wileńskiemu Mikołajowi Radziwiłłowi. Gwardian Jan Komorowski odmówił wydania skrzyń, po czym wyprowadzono Helenę za rękaw z wileńskiej cerkwi Przeczystej Bogurodzicy, zapakowano do sań i wywieziono do Troków i Birsztan.
W odpowiedzi Wasyl III wywołał kolejną wojnę (w końcu 1512 r.), pod pretekstem wyzwolenia siostry z niewoli. Być może zmęczeni starciami Litwini gotowi byli wypuścić wielką księżnę do Moskwy, gdyż na przełomie 1512 i 1513 r. widzimy ją znów w Brasławiu. Nie zdążyli. Tamże bowiem wielka księżna litewska dostała wysokiej gorączki i po 11 dniach, 20 stycznia 1513 r., zmarła, mając niespełna 37 lat. Podejrzewano otrucie; jednakże nawet historyk rosyjski Mikołaj Karamzin pisał, że zmarła Helena „rozsądna i cnotliwa, będąc ofiarą smutku, nie trucizny, jak miano podejrzenie w Moskwie”.
Król Zygmunt odetchnął z ulgą. „Tak niemało kłopotu temu państwu naszemu ubyło”, napisał. Jej osoba przestała być pretekstem do wtrącania się Moskwy w sprawy prawosławia na Litwie. Helenę pochowano w cerkwi Przeczystej Bogurodzicy w Wilnie, która doznała takich zniszczeń podczas powstania kościuszkowskiego, że zaginął nawet ślad grobu królowej. „Ze wszystkich żon jagiellońskich budzi bodaj najżywsze sympatie”, napisała z wyczuciem i rzetelnością historyczki Małgorzata Duczmal.