Nie dysponują medycyną, a są długowieczne i superodporne. Możemy się od nich tego nauczyć?

Układ odporności nietoperzy ma niezwykłe zdolności tolerowania wirusów, także tych najbardziej paskudnych. Czy kryje się w nich klucz do stworzenia innowacyjnych metod zwalczania groźnych infekcji u ludzi?

Nietoperze są doskonałymi rezerwuarami wielu wirusów chorobotwórczych dla innych zwierząt i człowieka. Rozprzestrzeniają je wraz ze śliną, kałem, moczem, a rzadziej także przy bezpośrednim kontakcie, na skutek pogryzienia lub zadrapania. Ryzyko transmisji patogenów występuje również podczas spożywania nietoperzy, wciąż praktykowanego w niektórych kulturach.

Oczywiście to nie tak, że każdy wirus jest w stanie w prosty sposób pokonać barierę międzygatunkową. Większość prób takiego skoku kończy się dla patogenu tragicznie, bo w środowisku organizmu innego gatunku nie potrafi się odnaleźć, skutecznie zainfekować komórek, stworzyć dużej liczby swoich kopii albo rozprzestrzenić się na kolejne osobniki. Jednak niekiedy ta sztuka się udaje – wirus lepiej lub gorzej propaguje się w populacji nowego gospodarza i coraz lepiej do niego adaptuje. Jeżeli są nim akurat ludzie, to może to oznaczać poważne kłopoty dla zdrowia publicznego. Pojawienie się nowego, patogennego wirusa oznacza dużą podatność na infekcje nim przy jednoczesnym braku swoistych leków i szczepionek. A im więcej kontaktu z rezerwuarami wirusowymi takimi jak nietoperze, tym gorzej dla nas.

Ebola, Nipah, wścieklizna, koronawirusy

Jeżeli kogoś to nie przekonuje, to warto przytoczyć kilka przykładów. Niektóre owadożerne nietoperze mogą przenosić niezwykle niebezpieczne filowirusy – wirusa Marburg i Eboli. Infekcje nimi mogą wywołać u ludzi gorączkę krwotoczną i odznaczają się bardzo wysoką śmiertelnością, sięgającą w przypadku niektórych ognisk epidemicznych nawet 90 proc. W wielu regionach świata, także w Europie, nietoperze są rezerwuarem i możliwym wektorem wirusów wścieklizny, w tym również gatunków patogennych dla człowieka. Wirus Nipah, wywołujący wybuchy epidemiczne w Bangladeszu, Indiach, Singapurze i Malezji, również jest przenoszony przez niektóre gatunki owocożernych nietoperzy. To niezwykle niebezpieczny patogen, infekcja nim może prowadzić do układowego zapalenia naczyń krwionośnych, mózgu i płuc. Ryzyko zgonu, w zależności od ogniska, waha się od 40 do aż 70 proc. Na całe szczęście wirus ten słabo przenosi się na drodze człowiek–człowiek. Co jednak stałoby się, gdyby nabył taką zdolność? Takiego scenariusza nie można całkowicie wykluczyć, bo przecież to wirus RNA, a zatem szybko mutujący. A swoistych leków i szczepionki przeciw niemu brak. Nic dziwnego, że Światowa Organizacja Zdrowia sklasyfikowała go jako patogen priorytetowy dla pilnych prac rozwojowo-badawczych.

W 2020 r. na łamach „Nature” opublikowano wyniki analizy, które wskazują, że pierwotnym źródłem wirusa różyczki najpewniej również były owadożerne nietoperze. Przodek koronawirusa wywołującego bliskowschodni zespół niewydolności oddechowej (MERS) także prawdopodobnie wywodzi się od nietoperzy, od których przeniósł się na dromadery. Te z kolei są źródłem notowanych począwszy od 2012 r. i niezwykle groźnych – umiera ok. 35 proc. zainfekowanych – zakażeń wirusem MERS u ludzi. Wszystko wskazuje, że mniej groźne ludzkie koronawirusy, powodujące na ogół sezonowe infekcje górnych dróg oddechowych, także mają swoje pierwotne źródło wśród nietoperzy. Trzy lata temu opublikowano wyniki badania, w którym przebadano kilkadziesiąt gatunków nietoperzy, wykrywając w ich organizmach kilkaset sekwencji genetycznych charakterystycznych dla koronawirusów. Te ssaki są po prostu świetną dla nich wylęgarnią. Zresztą naukowcy przestrzegali przed tym już na długo przed pandemią covid.

Zamiast panicznie bać się nietoperzy, trzeba jednak zacząć wreszcie wyciągać z tej wiedzy praktyczne wnioski. Unikać bezpośredniego kontaktu z tymi zwierzętami, a gdy z powodów zawodowych jest to niemożliwe – odpowiednio się zabezpieczać. Owoce i warzywa myć, a nietoperzy nie jeść. To wszystko zmniejszy szansę na skoki wirusów pomiędzy tymi ssakami a ludźmi.

Supermoce nietoperzy

Ale coś jeszcze jest warte uwagi, a mianowicie odpowiedź na pytanie, jak to możliwe, że wiele z wirusów paskudnych dla nas wydaje się dla nietoperzy obojętne? Otóż zwierzęta te posiadają swoiste supermoce pozwalające im na współistnienie z wieloma z patogenami. Dla niektórych wirusów środowisko organizmu nietoperza jest wręcz idealne. Mogą ewoluować, zmieniać się, dostosowywać, tworzyć różne wersje. Jeżeli splot zdarzeń stworzy dogodne warunki do spotkania nietoperzy z człowiekiem, któraś z takich wersji może z sukcesem przeskoczyć na nowego gospodarza i okazać się dla niego niebezpieczna.

To, w jaki sposób nietoperze znoszą infekcje wirusowe, było i jest przedmiotem dociekań różnych naukowców. W okresie pandemii zainteresowanie tym aspektem zwiększyło się do tego stopnia, że niektóre projekty mogły liczyć na dofinansowanie nawet ze strony firm biofarmaceutycznych. O ile w 2018 r. można było doszukać się ok. 400 artykułów naukowych poruszających tematykę immunologii nietoperzy, o tyle w 2021 r. liczba ta zwiększyła się już ponad trzykrotnie – do 1,5 tys.

Bardzo ciekawych informacji dostarczają badania genomów poszczególnych gatunków nietoperzy. Ich analiza umożliwia zrozumienie, czy nietoperze posiadają unikalne warianty genów kodujących białka uczestniczące w odpowiedzi układu odporności na infekcje wirusowe. Czy istnieje jakiś jeden uniwersalny mechanizm, dzięki któremu nietoperze mogą radzić sobie ze wszystkimi wirusami, czy jednak jest to kwestia zróżnicowana w zależności od gatunku i patogenu? Naukowcy liczą na znalezienie odpowiedzi, m.in. analizując genomy nietoperzy. Ponieważ znanych jest ponad 1,4 tys. gatunków tych ssaków, badania skupiają się póki co na wybranych reprezentantach poszczególnych rodzajów. Baza danych cały czas się rozszerza. W trakcie pandemii liczba gatunków, którym zsekwencjonowano genom, zwiększyła się z kilkunastu do aż 80. Co odkryto dzięki ich badaniu?

Spokój i opanowanie układu odporności

Okazuje się, że w porównaniu z innymi ssakami nietoperze mają o wiele szerszy repertuar genów zaangażowanych w odporność. Wydaje się, że to rezultat ewolucyjnej historii tych zwierząt, w której dużą rolę musiało odgrywać szczególne narażenie na wirusy. W związku z tym wszystkie mechanizmy umożliwiające okiełznanie ich musiały podlegać silnej selekcji pozytywnej. Naukowcy przyjrzeli się też poszczególnym genom kodującym białka uczestniczące w odpowiedzi przeciwwirusowej.

Jak wykazali, nietoperza wersja białka ISG15 wyróżniała się unikatową zmianą w układzie aminokwasów. Wiadomo, że u ludzi ISG15 może doprowadzić do narastania stanu zapalnego w przebiegu infekcji SARS-CoV-2. Eksperymentalnie dowiedziono, że w przeciwieństwie do wersji występujących u innych ssaków białko nietoperzy nie było wydzielane na zewnątrz komórek. To oznacza, że nie mogło ono uczestniczyć w procesach wzmagania się odpowiedzi zapalnej. A to przecież właśnie stan zapalny odpowiada za pojawianie się wielu objawów, które mogą towarzyszyć infekcji wirusowej. Z kolei wymykająca się spod kontroli, nadmierna odpowiedź zapalna może prowadzić do poważnych klinicznie stanów, uszkodzeń poszczególnych narządów, a nawet zgonów. To właśnie ona doprowadza do zapaści oddechowej w covid, czy gorączki krwotocznej w przebiegu eboli.

Nietoperze natomiast potrafią trzymać odpowiedź zapalną w ryzach. Jednak nie powstrzymuje ich to przed wydzielaniem czynników działających przeciwwirusowo, takich jak interferony. Co więcej, niektóre gatunki utrzymują ich podwyższony poziom nawet przy braku obecności zagrożenia, dzięki czemu mogą szybciej je tłumić, gdy tylko się pojawi. Nietoperze mają też wysoce sprawny repertuar genów kodujących czynniki chroniące komórki przed stresem (np. białka szoku termicznego), a także odpowiedzialnych za autofagię, która jest jednym z mechanizmów eliminowania komórek zakażonych wirusem. Zamiast inwestować ogromne pokłady energii w szybkie zwalczenie patogenu, zdają się tolerować jego ograniczoną obecność w organizmie. Immunologiczny spokój i opanowanie to ich klucz do współżycia w świecie pełnym paskudnych wirusów. To jednocześnie prawdopodobna przyczyna bardzo niskiej częstości występowania nowotworów u tych ssaków. Oraz ich długowieczności, zwłaszcza jeżeli weźmie się pod uwagę nieduże rozmiary ich ciała. A przecież nietoperze, w przeciwieństwie do ludzi, nie dysponują medycyną.

Odkrycia takie jak opisane powyżej mogą być inspiracją dla poszukiwania rozwiązań terapeutycznych w infekcjach wirusowych, które trapią człowieka. I nie chodzi o to, by zmieniać geny kodujące ludzkie białko ISG15 na nietoperzą wersję. Być może zahamowanie jego wydzielania przy pomocy leku podanego w odpowiednim momencie infekcji mogłoby powstrzymać układ odporności przed jazdą bez trzymanki. Warto więc poszukać substancji, które mogłyby wywołać taki efekt i zacząć sprawdzać jego skuteczność, wpierw eksperymentalnie.

Nietoperze producentami szczepionek?

To nie koniec fascynujących możliwości nietoperzy w starciu z wirusami. Jak wynika z badań opublikowanych w tym roku na łamach czasopisma „Cell”, w radzeniu sobie z patogenami uczestniczyć mogą też komórki macierzyste szpiku tych ssaków. Analiza obecnego w nich mRNA wykazała, że część z jego sekwencji jest tożsama z niektórymi sekwencjami... wirusów. Żeby było ciekawiej, badacze stwierdzili, że dzięki temu komórki macierzyste produkują... wirusopodobne cząstki. To dosyć niespodziewane odkrycie. Sugeruje bowiem, że nietoperze mogą posiadać wewnętrzną, genetyczną, będącą dziedzictwem ewolucyjnym, fabrykę szczepionek, dzięki którym chronione są lepiej przed patogenami występującymi w środowisku. Oczywiście wszystko to trzeba jeszcze dokładnie potwierdzić, ale nie da się ukryć, że takie badania otwierają drogę do poszukiwania nowych możliwości profilaktyki zakażeń wirusowych u ludzi.

Od nietoperzy możemy się więc bardzo wiele nauczyć. Zresztą nie tylko od nich. Badania innych organizmów nie raz prowadziły ostatecznie do przełomowych odkryć. Dla przypomnienia: podwaliny genetyki, również człowieka, stoją m.in. na wynikach badań grochu polnego i muszki owocowej. Z kolei prowadzone obecnie badania nietoperzy mogą pozwolić na lepsze zrozumienie skomplikowanych związków między wirusami a odpornością, w rezultacie przynosząc medycynie nowe metody profilaktyki i terapii.