Skuteczna walka z chorobą wymaga rozpoznania jej przyczyn. W jednych schorzeniach walczyć trzeba z wirusami, w innych z bakteriami lub mutacjami genetycznymi. To właśnie te ostatnie są przyczyną nowotworów. Aby zdrowa komórka przekształciła się w rakową, nie wystarcza jedna mutacja – musi nagromadzić się ich bardzo wiele. W dodatku każda zdrowa komórka ma system weryfikacji naprawiający zmiany w DNA, a tym samym usuwający z niego mutacje. Dlatego wystąpienie tych złowrogich zmian w DNA zwykle wywołane jest działaniem jakiegoś czynnika mutagennego, np. dymu i smół papierosowych. Dopiero w takich warunkach komórka może sobie nie poradzić z naprawianiem swego DNA i wówczas rozwija się rak.
Nowotwór każdego pacjenta jest właściwie odrębną chorobą, spowodowaną nieco innymi zmianami genetycznymi. Nie dość, że różne nowotwory wywoływane są przez kombinacje mutacji bardzo wielu genów, to w dodatku są one mieszaniną komórek zróżnicowanych pod względem genetycznym. Mutacji przybywa bowiem w trakcie rozwoju choroby w kolejnych pokoleniach komórek nowotworowych w sposób od siebie niezależny. Dlatego nazwy, takie jak rak szyjki macicy, piersi, prostaty czy chłoniak, mówią tylko, gdzie rozwija się nowotwór. Tym samym, aby dobrać skuteczną terapię, trzeba dokładnie poznać, z jakimi mutacjami mamy do czynienia. Dziś nazbyt często jest to niemożliwe lub bardzo trudne.
Łatwiej zniszczyć niż naprawić
Nowotwór powstaje zwykle z pojedynczej zmutowanej komórki, której udało się oszukać jej własny system genów obronnych, zwanych supresorami nowotworów. Geny te to druga – po korekcji zmian w DNA – linia obrony organizmu. Nagromadzenie groźnych mutacji, mogących wywołać proces nowotworzenia, wywołuje bowiem natychmiastową reakcję obronną ze strony owych genów supresorowych. Polega ona zwykle na włączeniu przez komórkę programu własnej śmierci – apoptozy. Samobójstwo komórki uruchamia np. nasz główny gen obronny TP53 kodujący białko p53. Trudno wyobrazić sobie bardziej radykalny i skuteczny sposób obrony niż autodestrukcja. Pokonanie drugiej linii obrony udaje się komórkom nowotworowym najczęściej wówczas, gdy zmianom ulegają również jej geny obronne. A pojawianie się mutacji jest przypadkowe, więc komórki w trakcie swego życia gromadzą zarówno te szkodliwe, jak i neutralne oraz korzystne. Oczywiście te ostatnie są niezwykle rzadkie, gdyż działając na oślep, o wiele łatwiej coś zniszczyć, niż naprawić.
Aby rozwinąć się w nowotwór, zmutowana komórka, która oszukała własne geny supresorowe, musi się namnożyć i pokonać kolejne przeszkody. Trzecią linię obrony organizmu stanowi bowiem układ odpornościowy. Chore komórki atakowane są przez białe ciałka krwi, tzw. komórki żerne, które mogą bezpośrednio zniszczyć chorą komórkę, lub limfocyty B wydzielające przeciwciała neutralizujące intruza. Komórki układu odpornościowego wytwarzają też białka zwane interferonami, informujące pozostałe komórki trzeciej linii obrony o pojawieniu się groźby raka i mobilizujące nowe szeregi komórkowych żołnierzy. Dzięki temu systemowi obrona na tym etapie jest nie tylko zmasowana, ale i w pełni skoordynowana.
Jak widać, komórki próbujące przekształcić się w nowotwór poddane są nie tylko autokontroli, ale i niezwykle ostrej presji otoczenia, którym jest dla nich organizm chorego. Tę walkę na śmierć i życie zwykle wygrywa nasz organizm i znakomita większość takich intruzów ginie lub jest zabijana, zanim wykształci się z nich nowotwór. Świadczy o tym paradoks Richarda Peto.
Ów brytyjski epidemiolog zauważył w 1975 r., że częstość występowania nowotworów u różnych gatunków nie jest proporcjonalna do długości życia i liczby komórek w organizmie. Długie życie w połączeniu z dużą liczbą komórek ciała powoduje, że liczba podziałów sprzyjających powstawaniu mutacji staje się wręcz nieprawdopodobnie zwielokrotniona. Z opisu, jak dochodzi do wymknięcia się komórki nowotworowej spod kontroli, wynika bowiem jednoznacznie, że im więcej komórek w organizmie i im dłużej żyje osobnik, tym częściej powinno nastąpić nowotworzenie – oczywiście zakładając, że kolejne etapy obrony są podobne u różnych gatunków.
Nowotwory i ewolucja
Innymi słowy, ogromny wieloryb czy słoń, którego organizm tworzy wielokrotnie więcej komórek niż np. u myszy czy małego pieska (przeciętna wielkość komórek jest podobna u wieloryba, słonia, myszy i psa), powinien zapadać na choroby nowotworowe o wiele częściej. Tak się jednak nie dzieje, między innymi dlatego, że wielkie ssaki, np. słonie, mają lepiej funkcjonujące geny supresorowe. Z wyliczeń wynika, że gdyby rzeczywiście nie było różnic między dużymi, długo żyjącymi gatunkami i małymi, żyjącymi krótko, to każdy wieloryb lub słoń powinien dokonać żywota z powodu nowotworu, zanim osiągnąłby wiek reprodukcyjny. Wielkie ssaki wyginęłyby więc, zanim zdołałyby wykształcić się jako nowe gatunki. Dzięki tym rozważaniom Richard Peto znalazł wspólny mianownik procesów nowotworzenia i ewolucji.
Tak samo jak namnażanie się komórek nowotworowych wygląda tworzenie się nowych gatunków. W komórkach rozrodczych pewnego osobnika powstaje mutacja, która przekazywana jest potomstwu i zmienia jego cechy. Podobnie jak w komórce nowotworowej, mutację tę może usunąć pierwsza linia obrony, czyli system naprawiający DNA. Jeśli mutacja przetrwa, obdarzony nią osobnik poddany będzie presji środowiska, która w większości przypadków doprowadzi do jego śmierci. Ponieważ – jak wspomniano wyżej w odniesieniu do komórek nowotworowych – większość mutacji daje efekt negatywny, potomstwo naszego mutanta będzie skazane na zagładę. W większości przypadków okaże się bowiem gorzej przystosowane do środowiska. Tylko wyjątkowo uda się uzyskać cechę sprzyjającą przetrwaniu potomstwa. Przykładowo, mutacja może upośledzać wymianę gazową w wodzie. Ale jeśli zbiornik wody podeschnie, a dzięki owej mutacji wymiana gazowa między skórą a powietrzem okaże się wydajniejsza, to zmutowane osobniki w takim rozlewisku zyskają przewagę nad swymi poprzednikami, gdy ich grzbiety zaczną wystawać ponad taflę wody. Ten wyimaginowany przykład pokazuje, jak na drodze przypadku (mutacja i zmiana w środowisku w tym samym czasie) może pojawić się przewaga nowych osobników, a tym samym wyłonić się nowy gatunek. Podobnie dzieje się z komórkami w procesie powstawania nowotworu.
Dwa drzewa
Darwin nie wiedział, że zmiany powodujące wykształcanie się nowych gatunków spowodowane są mutacjami genów. Ba, nie znał nawet tego pojęcia. Jednak już w 1837 r. w swych zapiskach naszkicował drzewo genealogiczne, ilustrujące jego pogląd na sposoby wyłaniania się nowych gatunków, choć posągowe dzieło „O powstawaniu gatunków” opublikował dopiero w 1859 r. Takim samym drzewem dziś ilustruje się historię powstawania nowotworu.
Choć Darwin był współczesny Mendlowi i prawdopodobnie znał jego publikację „Badania nad hybrydami roślin” (wydaną w 1866 r.), w której mnich z Brna opisał podstawy genetyki, to nie powiązał tych informacji z własnymi teoriami ewolucyjnymi. Zresztą nie on jeden. Dzieło Grzegorza Mendla pozostało zapomniane do początku XX w., kiedy to Holender Hugo de Vries, Niemiec Carl Erich Correns i Austriak Erich von Tschermak niezależnie od siebie odkryli na nowo trzy podstawowe prawa dziedziczenia. Darwin nie żył już wówczas od 19 lat.
Teorię ewolucji Darwina z prawami genetyki Mendla pozwoliły powiązać dalsze odkrycia genetyczne, takie jak wprowadzenie pojęcia genu, umiejscowienie go w DNA i zrozumienie roli mutacji genetycznych. Połączenie ich z teorią powstawania nowotworów czekało jednak aż do 1975 r. i ukazania się artykułu Richarda Peto. Rok później amerykański onkolog Peter Nowell na łamach magazynu „Science” ogłosił artykuł „Klonalna ewolucja populacji komórek rakowych”, uważany za pierwszą próbę połączenia ewolucji i genetyki w spójną teorię pochodzenia nowotworów. Po upływie kolejnych trzech lat, też na łamach „Science”, Nowell opublikował artykuł, w którym po raz pierwszy wykazał, że powstanie nowotworu (w tym przypadku chłoniaka) jest związane ze specyficznymi mutacjami chromosomowymi (tzw. chromosom filadelfijski, czyli chromosom nr 21, który utracił jedno ze swych ramion). Wówczas to w sposób niemal namacalny ewolucja i genetyka spotkały się z onkologią.
Badania genetyczne rozwijały się pełną parą dzięki nowym metodom molekularnym i inżynierii genetycznej. Onkologia czerpała z tych badań pełnymi garściami. Ewolucyjna strona badań nowotworów pozostawała jednak nadal domeną spekulacji. Przełom nastąpił w 1997 r., kiedy Paul Sniegowski (z Filadelfii, jak Nowell) opublikował wyniki eksperymentalnych badań nad tempem mutacji w klonalnych populacjach bakterii Escherichia coli. Od czasu tej publikacji nastąpiła prawdziwa eksplozja badań eksperymentalnych ewolucji drobnoustrojów, głównie bakterii i drożdży. Okazało się bowiem, że właśnie na tych organizmach, dzięki bardzo szybkiemu tempu ich namnażania, można doświadczalnie badać postępy ewolucji. Badania te zaowocowały dokładnym opisem zmian mutacyjnych w czasie ewolucji populacji mikrobów. Równolegle analiza tworzenia się nowotworów potwierdziła słuszność hipotezy ich klonalnego pochodzenia.
Jeden z bardzo obiecujących współczesnych kierunków badań farmakologicznych nowych leków antynowotworowych wywodzi się właśnie z doświadczeń ewolucyjno-mikrobiologicznych. Chodzi o silne mutageny, które potęgują tempo mutacji w komórkach nowotworowych. Okazuje się, że sztuczne przyspieszenie ewolucji nowotworu może sprowokować jego śmierć z powodu nadmiaru szkodliwych mutacji. Wiele powszechnie stosowanych od dawna leków hamujących namnażanie się komórek rakowych ma również potężne zdolności mutacyjne. Możliwe, że ich działanie polega zarówno na hamowaniu podziałów komórek nowotworowych, jak i wywołaniu jeszcze liczniejszych mutacji szybko zabijających te komórki.
Badania ewolucyjne populacji mikroorganizmów sugerują również, jak unikać rozwoju oporności na leki antynowotworowe u pacjentów. Dozowanie tych leków, podobnie jak antybiotyków w przypadku chorób bakteryjnych, musi być dostosowane do liczby i jakości komórek rakowych u danego pacjenta. Zbyt słaba dawka, pulsowa lub przerwana kuracja nie tylko nie zabije komórek rakowych, ale wręcz wywoła w nich oporność na leki. Ewolucjoniści i mikrobiolodzy jeszcze nie powiedzieli ostatniego słowa w sprawie leków onkologicznych.