Nauka

Makrokłopoty terapii z wykorzystaniem mikroRNA

Makrokłopoty terapii z wykorzystaniem mikroRNA

miRNA - mali dyrygenci molekularnej symfonii. Czy da się ich wykorzystać w terapii chorób? miRNA - mali dyrygenci molekularnej symfonii. Czy da się ich wykorzystać w terapii chorób? Piotr Rzymski / •
Cząsteczki mikroRNA (miRNA) są nadzieją w leczeniu wybranych chorób, ale okazują się bardziej problematyczne, niż pierwotnie zakładano.

Odkryte w 1993 r. miRNA to krótkie, jednoniciowe cząsteczki kwasu rybonukleinowego złożone przeciętnie z 20–25 nukleotydów. Są produktem wybranych genów – dotychczas w genomie człowieka potwierdzono lub przewidziano istnienie łącznie 1917 sekwencji kodujących mikroRNA. Przyłączają się one zgodnie z zasadą komplementarności zasad azotowych do wybranych odcinków matrycowego RNA (mRNA), które powstaje w jądrze komórkowym w wyniku transkrypcji. W wyniku takiego przyłączenia blokowany jest proces translacji, w którym maszyneria rybosomów wykorzystuje zapis mRNA do składania odpowiednich aminokwasów w łańcuch białkowy. W ten sposób miRNA mogą wyciszać ekspresję wybranych genów i tym samym hamować translację, kluczowy etap biosyntezy białek kodowanych przez te geny.

Czytaj także: Dylematy inżyniera genetycznego. Rozmowa z prof. Piotrem Węgleńskim

Wielcy-mali dyrygenci molekularnej orkiestry

W komórkach roślinnych do fuzji między miRNA i mRNA dochodzi na ogół tylko wtedy, gdy obie cząsteczki są względem siebie w 100 proc. komplementarne. W przypadku komórek zwierzęcych całkowita zgodność nie jest konieczna, dzięki czemu poszczególne cząsteczki miRNA mogą przyłączać się do średnio 200 różnych miejsc na mRNA. Tym samym jedna cząsteczka miRNA może regulować ekspresję bardzo wielu genów.

Relatywnie duża liczba miRNA kodowanych w ludzkim genomie, a zarazem mnogość sekwencji genowych, które mogą być potencjalnym celem ich działania, tworzą dosyć rozbudowany repertuar molekularnej orkiestry. Poszczególne miRNA pełnią rolę dyrygentów w embriogenezie, różnicowaniu się komórek układu krwionośnego czy odpowiedzi układu immunologicznego. Charakterystyczne zmiany profilu tych cząsteczek zaobserwowano w procesach nowotworowych, stanach zapalnych, infekcjach wirusowych i bakteryjnych oraz chorobach sercowo-naczyniowych i neurologicznych.

Powyższe obserwacje w naturalny sposób otworzyły drogę do poszukiwania i rozwijania koncepcji terapii opartych o miRNA, polegających na wyciszaniu ekspresji określonych genów w różnych typach komórek przy użyciu odpowiednio zaprojektowanych, syntetycznych cząsteczek miRNA lub hamowania działania naturalnych miRNA.

Nieprzewidziane skutki obiecujących terapii

Mimo iż od pierwszych przełomowych odkryć dotyczących miRNA minęło 25 lat, na rynku nie ma dostępnych terapii, które z powodzeniem przeszłyby wszystkie fazy badawcze potrzebne do procesu rejestracji. Pierwszym produktem, który dotarł do pierwszej fazy badań klinicznych z udziałem ludzi, był MRX34, syntetyczny odpowiednik ludzkiego miRNA-34, które działa hamująco na rozwój procesu nowotworowego. Badania było trzeba przerwać, gdy u pięciu pacjentów niespodziewanie wystąpiły niebezpieczne reakcje immunologiczne.

Czytaj także: Kopalnia (bez) DNA. Polskie sukcesy w bioinformatyce

Podobny los spotkał również projekty, których zamysł opierał się na blokowaniu wybranych cząsteczek miRNA i hamowaniu dzięki temu procesu chorobowego. Firma Regulus Therapeutics musiała przerwać rekrutację pacjentów z zespołem Alporta do zaplanowanego badania klinicznego z wykorzystaniem inhibitora miRNA-21. Cząsteczkę tę uważa się za jednego ze sprawców postępującego w chorobie Alporta włóknienia kłębuszków nerkowych i uszkodzenia cewek nerkowych, co prowadzi do niewydolności nerek. Niestety, terapia hamująca aktywność miRNA-21 prowadziła do niespodziewanych skutków toksycznych w modelach badawczych z udziałem gryzoni. Podobnie stało się przypadku kalifornijskiej firmy biotechnologicznej La Jolla, która próbowała wyciszyć ekspresję miRNA-17, odpowiedzialnego za progres genetycznie uwarunkowanej wielotorbielowatości nerek. Z kolei koncern Regulus musiał przerwać badania kliniczne pierwszej fazy nad terapią skierowaną przeciwko miRNA-122 u osób zainfekowanych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), gdy u dwóch pacjentów wywołała ona żółtaczkę.

Gwóźdź do trumny terapii miRNA?

Te nieprzewidywalne rezultaty terapii miRNA wynikają prawdopodobnie z tego, że cząsteczki te nie pełnią tylko jednej, ściśle określonej funkcji, a uczestniczą w regulacji całych sieci wzajemnych powiązań w ekspresji poszczególnych genów. To zresztą jawiło się początkowo jako największy atut takich terapii w leczeniu chorób o złożonym podłożu, w których w przeciwieństwie od dysfunkcji pojedynczego genu rozregulowaniu podlega układ ekspresji wielu z nich. Zamiast wpływać na grę pojedynczych sekcji orkiestry, chciano wymienić jej dyrygenta. Być może jednak wciąż zbyt mało wiadomo o wszystkich instrumentach zaangażowanych w rozbrzmiewanie poszczególnych molekularnych symfonii.

Opisane powyżej niepowodzenia wiążą się z dużymi stratami finansowymi dla firm biotechnologicznych prowadzących badania nad terapią miRNA. W przypadku koncernu Regulus zadecydowały one o redukcji zatrudnienia aż 60 proc. Można się spodziewać, iż osłabnie zainteresowanie innych podmiotów w prowadzeniu i finansowaniu badań na tym polu – koszta inwestycyjne są bowiem duże, podobnie jak i ryzyko porażki oraz wymiernych strat. Czy to zatem koniec terapii miRNA?

Czytaj także: Jak inżynieria genetyczna przyczyniła się do rozwoju farmakologii

Według przedstawicieli wielu firm biotechnologicznych jest zupełnie odwrotnie – to dopiero początek. Największe nadzieje upatrywane są wciąż w rozwiązaniach mających na celu wyciszanie określonych miRNA w zmienionych komórkach. Najważniejszym problemem do rozwiązania jest natomiast sposób, w jaki miałyby do nich być dostarczone, by nie powodować efektów również w komórkach niedocelowych. Ponadto istotne jest poznanie wszystkich możliwych funkcji zidentyfikowanych ludzkich miRNA, a także zmian w ich ekspresji w poszczególnych chorobach. Z każdym tygodniem wiemy w tym względzie coraz więcej – tylko w 2017 r. opublikowano niemal 9 tys. prac naukowych poświęconych tym zagadnieniom. Czy w nieodległej przyszłości uda nam się przejąć pałeczkę tych molekularnych dyrygentów? Czas pokaże.

Reklama

Czytaj także

Nauka

Ożywianie mózgu po śmierci i transplantacja głowy. Czy istnieją granice neuronauki?

Badaczom udało się wznowić niektóre funkcje mózgów pobranych od świń, a inny naukowiec chciałby przeprowadzić transplantację ludzkiej głowy.

Piotr Rzymski
22.04.2019
Reklama