Reedukować, a nie eksterminować? Komórki nowotworu da się sprowadzić na „dobrą drogę”

Zamiast zabijać zbuntowane komórki, naukowcy próbują z nimi „negocjować” i „przekonywać” do powrotu na prawidłową ścieżkę rozwoju. Czy nowa strategia walki z nowotworami odmieni onkologię?

Dominującym podejściem we współczesnej onkologii jest dążenie do fizycznej eliminacji nowotworów. Chirurgia, radioterapia czy chemioterapia mają na celu usunięcie lub uśmiercenie groźnych dla organizmu komórek. Choć metody te są często skuteczne, to napotykają na fundamentalną barierę biologiczną. Próba zabicia komórek nowotworowych uruchamia bowiem mechanizmy selekcyjne: te, które przetrwają atak, ewoluują, nabierając oporności na leczenie, co czyni wznowę choroby znacznie trudniejszą do opanowania.

Nowotwór – choroba zaburzonego rozwoju

Ale istnieje inna koncepcja postępowania – nie siłą, lecz „perswazją” – można przeczytać na łamach tygodnika „New Scientist”. Co ciekawe, nie jest to wcale nowa koncepcja, gdyż została sformułowany przez biologów ponad 80 lat temu. Już wtedy sugerowano, że nowotwór może być chorobą zaburzonego rozwoju, rodzajem awarii w społecznych interakcjach komórek budujących tkanki. Chodzi o to, że w zdrowym organizmie komórki funkcjonują jak zdyscyplinowane społeczności: nieustannie wymieniają sygnały chemiczne, które dyktują im role i wymuszają współpracę niezbędną do budowy tkanek. Nowotwór w tym ujęciu to akt „aspołeczny” – moment, w którym komórka przestaje reagować na komunikaty od sąsiadów, ignoruje potrzeby ogółu i zaczyna egoistyczną ekspansję.

Dowody na poparcie tej tezy uzyskał w 1959 r. kanadyjski patolog prof. Barry Pierce. Wszczepił on komórki potworniaka (nowotworu, który posiada niezwykłą zdolność różnicowania się w rozmaite typy tkanek) dorosłym myszom i zaobserwował, że potrafią one zmieniać się w łagodne typy komórek, stając się częścią zdrowej tkanki mięśniowej. W połowie lat 70. wykazano również, że komórki nowotworowe wprowadzone do zarodków mysich tracą złośliwy charakter i integrują się z rozwijającymi się narządami.

Żeby wyjaśnić, dlaczego tak się dzieje, można sięgnąć po metaforę „krajobrazu epigenetycznego” sformułowaną w latach 40. ubiegłego wieku przez wybitnego brytyjskiego biologa Conrada Waddingtona. Przy czym termin „epigenetyczny” odnosi się do mechanizmów, które nie zmieniają samego DNA, ale decydują o tym, jak jest ono odczytywane. Wyobraźmy sobie zatem komórkę jako piłkę toczącą się ze szczytu góry (symbolizującego stan komórki macierzystej, czyli jeszcze niezróżnicowanej w dany typ) w dół. Po drodze napotyka ona rozwidlenia dolin, a każda wybrana ścieżka ogranicza jej przyszłe możliwości, aż w końcu osiada na samym dole swojej drogi jako wyspecjalizowana komórka. W tym ujęciu komórka nowotworowa to taka, która znalazła się w „patologicznej dolinie”. Celem terapii jest więc przepchnięcie „piłki” do sąsiedniej doliny, odpowiadającej prawidłowemu, fizjologicznemu rozwojowi.

„Reedukacja” możliwa u ludzi

Przez dekady podejście to zostało przyćmione przez teorię mutacji somatycznych, która zakłada, że przyczyną nowotworów jest kumulacja licznych zmian w genomie. A sukcesy chemioterapii, mimo jej toksyczności, sprawiły, że badania nad „reedukacją” komórek nowotworowych zeszły na boczny tor. „Podejście reedukacyjne” postuluje jednak, że mimo istnienia takich groźnych mutacji komórki zachowują plastyczność i można je „przeprogramować” do stanu łagodnego, zmieniając sposób odczytywania ich genów (epigenetykę), a nie same geny.

I są dowody, że taka strategia może działać u ludzi. W 1985 r. chińscy lekarze zastosowali nowatorską terapię u pięcioletniej dziewczynki cierpiącej na ostrą białaczkę promielocytową (APL). Podali jej kwas retinowy w połączeniu z chemioterapią. Zmienia on kształt białka odpowiedzialnego za chorobę, zmuszając niedojrzałe komórki nowotworu do przekształcenia się w prawidłowe białe krwinki. U dziecko nastąpiła pełna remisja, a dziś połączenie kwasu retinowego z chemioterapią (często z dodatkiem arsenu) jest standardem medycznym, który przekształcił APL z choroby śmiertelnej w wysoce uleczalną.

Obecnie nauka wraca do idei „reedukacji” komórek nowotworowych z nowymi narzędziami. Na przykład zespół naukowców z University of California wykazał niedawno, że komórki agresywnego glejaka wielopostaciowego można przekształcić w neurony za pomocą forskoliny. To jeden z najbardziej groźnych nowotworów mózgu – pięcioletnia przeżywalność wynosi zaledwie 5 proc. Jednym z powodów tak złych wyników jest paradoksalny efekt radioterapii: owszem, zabija ona chore komórki, ale jednocześnie pobudza niektóre z nich do produkcji czynników przekształcających w nowotworowe komórki macierzyste oporne na leczenie i zdolne do odtworzenia guza. Forskolina wykorzystuje ten sam mechanizm reprogramowania, ale kieruje go w bezpieczną stronę. Działa bowiem jak wzmacniacz sygnału wewnątrz komórki (podnosi poziom przekaźnika cAMP, który decyduje, jak komórka się zachowuje i czym się staje), wydając jej „rozkaz” do zmiany w neuron. Gryzonie leczone tą metodą żyły trzykrotnie dłużej niż te poddane samej radioterapii. Z kolei szwajcarscy badacze, stosując koktajl leków, zdołali przekształcić komórki raka piersi w niegroźne komórki tłuszczowe. Wsparcie przynosi też matematyka – model komputerowy cSTAR, opracowany przez zespół naukowców z University College Dublin, pozwala tworzyć „cyfrowe bliźniaki” komórek nowotworowych i przewidywać, jakie kombinacje leków skierują je na właściwe tory rozwoju.

„Negocjacje” nie zastąpią „wojny” z nowotworami

Mimo entuzjazmu części badaczy stosujących „podejście reedukacyjne”, eksperci zalecają ostrożność, by nie dawać fałszywej nadziei na szybki przełom – podkreśla „New Scientist”. Na przykład prof. Ben Stanger z University of Pennsylvania – prowadzący badania nad plastycznością komórkową i rakiem trzustki – ostrzega, że nowotwór złośliwy to „ewolucyjna bestia”, która będzie próbowała przetrwać każdą presję, także tę nakłaniającą do zmiany tożsamości. Ponadto „New Scientist” zwraca uwagę na brutalne kwestie ekonomiczne – np. forskolina jest powszechnie dostępna jako suplement. Oznacza to brak możliwości opatentowania leku i czerpania z niego zysków, co zniechęca firmy farmaceutyczne do finansowania bardzo drogich badań klinicznych.

Wiele wskazuje więc na to, że „negocjacje” nie zastąpią całkowicie „wojny” z nowotworami, lecz staną się jej uzupełnieniem. Przyszłość onkologii leży prawdopodobnie w łączeniu chirurgii i chemioterapii z metodami różnicującymi komórki, by skuteczniej kontrolować chorobę.