Unia stawia na mRNA. Czy to koniec szczepionek wektorowych?

Czy szczepionki wektorowe znalazły się na zakręcie, a Unia wycofa się z ich dalszego zamawiania? Czy zostaną wyparte całkowicie przez mRNA? A może to właśnie one rozwiążą problem pandemii w biedniejszych regionach?

Zamieszanie wokół szczepionek wektorowych przeciw covid trwa. Najpierw dużo emocji budziła skuteczność ich ochrony przed objawowym zakażeniem. Oczywiście, każda z nich spełniła z nawiązką 50-procentowy warunek stawiany potencjalnym szczepionkom przez instytucje regulatorowe. Co jednak z tego, skoro ludzie mają tendencję do bezpośrednich porównań? 95 proc. brzmi lepiej niż 66 proc. i tyle. To, że tych procentów nie można de facto zestawiać, bo badania kliniczne były prowadzone osobno dla każdego preparatu, w różnym czasie i przy innych dominujących wariantach koronawirusa, schodzi na dalszy plan.

Na dodatek po drodze pojawiły się doniesienia o niezwykle rzadkich i specyficznych zdarzeniach zakrzepowo-zatorowych występujących po podaniu szczepionek wektorowych. Najpierw dotknęło to AstraZenekę, gdy w Europie odnotowano 222 takie zdarzenia na ok. 35 mln osób, które otrzymały szczepionkę. Niedawno natomiast amerykańska FDA rekomendowała wstrzymanie szczepień preparatem Johnson&Johnson po stwierdzeniu w USA sześciu podobnych przypadków na niemal 7 mln zaszczepionych. Na dodatek niewywiązywanie się z umów na dostarczanie dawek przez koncern AstraZeneca spowodowało napiętą sytuację polityczną w UE i obawy, czy swoje obietnice zdoła spełnić koncern J&J.

Czy Unia postawi tylko na szczepionki mRNA?

Unijni negocjatorzy szczepionkowi (Komisja Europejska plus przedstawiciele 27 krajów) nie podjęli formalnej decyzji o niezawieraniu nowych kontraktów na szczepionki wektorowe, ale wyraźnie widać, że Bruksela teraz mocno stawia na mRNA. Obecne zakupy BioNTech/Pfizera opierają się na umowie na 600 mln dawek, a Ursula von der Leyen potwierdziła w tym tygodniu, że trwają negocjacje kolejnej umowy – na 1,8 mld porcji, które mają być dostarczone w latach 2021–22.

Ponadto do pierwszej umowy z Moderną na 160 mln dawek już w lutym dorzucono kontrakt na 150 mln przed końcem tego roku i 150 mln w 2022. Z kolei producent CureVac z Tybingi celuje w zatwierdzenie przez Europejską Agencję Leków na przełomie maja i czerwca. Unia ma umowę na 405 mln dawek tej nowej szczepionki typu mRNA, a skoro CureVac jest wspomagany finansowo zarówno przez unijne instytucje (m.in. pożyczka Europejskiego Banku Inwestycyjnego), jak i przez władze Niemiec, to zapewne będą kolejne kontrakty w Europie. CureVac zapowiedział, że na razie nie zamierza się ubiegać o zatwierdzenie w USA, bo tamten rynek jest już „nasycony”.

Jeśli dodać dotychczasowe unijne zamówienia na trzy szczepionki typu mRNA, to zaczyna brakować miejsca na inne typy. Oczywiście, fatalna współpraca z AstraZeneką jest obciążeniem dla jej reputacji, ale znacznie ważniejszym atutem preparatów typu mRNA jest – na takie oceny powołują się unijni eksperci – możliwość ich bardzo szybkiego dostosowania pod ewentualne nowe warianty wirusa. Producenci BioNTech/Pfizer przekonują, że potrafią to zrobić w sześć tygodni. A nowa umowa na 1,8 mld dawek ma – według przecieków – zawierać zobowiązania do darmowego modyfikowania szczepionki. Z drugiej strony cena jednostkowa będzie od początku wyższa – obecnie Unia kupuje jedną dawkę za 15,5 euro, a bułgarski premier zdradził niedawno, że mówi się o 19,5 euro.

Polacy wolą Pfizera i Modernę, AstraZeneca dla programu Covax

Wszystkie nagłośnione wydarzenia związane ze szczepionkami wektorowymi mają wpływ na ich społeczną akceptację. Wyniki niedawno opublikowanego badania przeprowadzonego na losowej próbie Polaków wskazały, że technologia szczepionek mRNA nie tylko jest najbardziej rozpoznawalna ze wszystkich platform szczepionkowych (włączając rozwiązania klasyczne, znane od dekad), ale i cieszy się najwyższym stopniem zaufania. Polacy chcący się szczepić zdecydowanie wolą otrzymać preparat BioNTech/Pfizera lub Moderny niż AstraZeneki.

Z drugiej strony bardzo tania AstraZeneca (obecnie niecałe 3 euro za dawkę dla Unii) zapewne na długo pozostanie główną szczepionką międzynarodowego – i mocno dotowanego przez Unię – systemu Covax dostarczającego szczepionki uboższym krajom.

Szczepionki wektorowe i adenowirusy – znane od dawna

Szczepionki wektorowe, które opierają się na niegroźnych dla człowieka wirusach, mają dłuższą historię rozwoju niż platforma mRNA. Sama koncepcja tworzenia wektorów wirusowych jako takich datuje się na początek lat 70. Z kolei w latach 80. udało się uzyskać pierwsze eksperymentalne szczepionki wektorowe, np. szczepionkę przeciwko WZW typu B, która wykorzystywała zmodyfikowanego wirusa krowianki. Wdzięcznym obiektem do opracowania preparatów tego typu okazały się adenowirusy.

Ze względu na niewielki genom, na który składa się liczące 26–48 tys. par zasad dwuniciowe DNA, stosunkowo łatwo je modyfikować tak, by stały się nośnikiem pożądanej informacji. Adenowirusy w szczepionkach wnoszą do komórek instrukcje, w jaki sposób wyprodukować określone białko, które po dalszej obróbce jest prezentowane komórkom układu immunologicznego. Dzięki temu budowana jest odporność. Zaletą adenowirusów jest również to, że łatwo je pozbawić zdolności do replikacji, czyli namnażania. Dzięki temu po podaniu szczepionki nie upowszechniają się w organizmie.

W związku z tym już na długo przed pandemią pracowano nad różnymi szczepionkami wektorowymi wykorzystującymi adenowirusy. Do badań klinicznych trafiły preparaty opierające się na ok. 20 różnych adenowirusach i przygotowane jako szczepionki przeciw chorobom wirusowym (np. WZW typu B, grypie, HIV), bakteryjnym (gruźlicy) i pierwotniaczym (malarii). Autoryzowano również dwie szczepionki przeciw eboli – jedną chińską, a drugą opracowaną przez J&J na podstawie tej samej platformy co obecna szczepionka tej firmy przeciw covid-19.

Szczepionki wektorowe – ograniczenia i zalety

Oczywiście szczepionki wektorowe oparte na adenowirusach mają pewne ograniczenia. Po pierwsze, po ich podaniu zostają rozpoznane przez wrodzoną gałąź układu immunologicznego na podstawie uniwersalnych wzorców molekularnych. Oznacza to, że musimy liczyć się z przejściową reakcją zapalną będącą rezultatem odpowiedzi na sam wektor. Stąd nie dziwi, że po podaniu pierwszej dawki szczepionki AstraZeneki obserwuje się więcej działań niepożądanych niż w przypadku pierwszej dawki preparatu mRNA. To m.in. dlatego, żeby przemóc działanie wrodzonej odpowiedzi układu odporności, w szczepionkach wektorowych liczba cząstek wirusa jest bardzo wysoka. W pojedynczej dawce preparatu AstraZeneki i J&J jest aż 50 mld cząstek adenowirusa.

Ponadto w niektórych szczepionkach wektorowych wykorzystuje się zmodyfikowane ludzkie adenowirusy (np. typu 5 lub 26), z których naturalnymi wersjami człowiek ma, częstszy bądź rzadszy w zależności od regionu geograficznego, kontakt. W rezultacie niektórzy szczepieni mogą posiadać istniejące już przeciwciała przeciwko wektorowi, co może ograniczać skuteczność szczepionki.

Według szacunków przeciwciała przeciwko ludzkiemu adenowirusowi typu 5 ma ok. 40 proc. populacji USA i ok. 80 proc. mieszkańców Afryki Subsaharyjskiej. Przeciwko adenowirusowi typu 26 – ok. 10 proc. Europejczyków, ale istotnie większy odsetek mieszkańców RPA, Ugandy czy Tajlandii.

Problem ten można pokonać na dwa sposoby: np. wykorzystać adenowirusa, który pierwotnie w ogóle z człowiekiem nie był związany. Tak zrobiła AstraZeneca, stosując w swojej szczepionce ChAdOx1, adenowirusa szympansiego. Nie zmienia to faktu, że po podaniu pierwszej dawki u szczepionych osób obserwuje się produkcję przeciwciał przeciwko ChAdOx1, które utrzymuje się przynajmniej przez następne 90 dni. A to może ograniczać skuteczność działania drugiej dawki. Docelowo jednak możliwe, że problem zostanie pokonany. Niedawno firma ImmunityBio opracowała preparat – potencjalną szczepionkę przeciw covid – oparty na adenowirusie typu 5, który został tak dodatkowo obrobiony, by zarówno obchodzić ewentualną odporność na wektor, jak i samemu jej nie wywoływać po podaniu pierwszej dawki. Technologia zatem cały czas się rozwija.

Niewątpliwą zaletą szczepionek wektorowych są warunki, w których mogą być przechowywane – wystarczy zwykła lodówka. Są to więc preparaty logistycznie o wiele łatwiejsze niż obecnie autoryzowane szczepionki mRNA. Warto jednak pamiętać, że w przypadku tych drugich sytuacja może ulec zmianie już w niedalekiej przyszłości. Wszak preparat niemieckiej firmy CureVac, opracowany w oparciu o platformę mRNA, został tak zaprojektowany, by zachować stabilność przez dwa miesiące w temperaturze 2–8 st. C. Konkurencja nie śpi.

mRNA technologią przyszłości?

Owszem, jeżeli platforma mRNA zda pandemiczny test, to może okazać się technologią przyszłości. Obecnie toczy się ponad 40 badań szczepionek opracowanych w oparciu o nią, w tym przeciwko wirusowi cytomegalii, Epsteina-Barra, zika, RSV, HIV i grypie. Duże nadzieje wiąże się też z zastosowaniem preparatów mRNA w terapiach nowotworowych spersonalizowanych dla potrzeb danego pacjenta. Ale to nie tak, że platforma ta lada moment wyprze wszystkie inne. Zwłaszcza że szczepionki wektorowe na razie są tańsze i nie wymagają tak sporego logistycznego zamieszania jak mRNA. Jeżeli chcemy pokonać pandemię, musimy szczepić wszędzie i w jak największym zakresie – bez względu na stopień rozwoju gospodarczego. UE może stawiać na mRNA, ale Afryka i inne biedniejsze regiony potrzebują preparatów wektorowych.