Smutek zwojów
Naukowcy są coraz bliżej odpowiedzi na pytanie, co się dzieje w mózgu dotkniętym depresją, a dzięki temu – odkrycia skutecznych i szybkich sposobów jej leczenia.
Mikroskopowa fotografia neuronów mózgu i ich wypustek (aksonów). Według neurogenetycznej hipotezy depresji przyczyną tego schorzenia jest m.in. niedostateczna liczba wypustek dendrycznych.
AN

Mikroskopowa fotografia neuronów mózgu i ich wypustek (aksonów). Według neurogenetycznej hipotezy depresji przyczyną tego schorzenia jest m.in. niedostateczna liczba wypustek dendrycznych.

Hank Grebe/Purestock/Corbis

Przed erą powszechnego użycia maszyn obrazujących strukturę i funkcje mózgu sądzono, że głównym problemem w depresji jest niedobór substancji umożliwiających komunikowanie się komórek nerwowych. Chodzi o tzw. neuroprzekaźniki, a szczególnie jeden spośród nich – serotoninę. Odkąd na rynku pojawiły się leki skutecznie i bez wielu efektów ubocznych podnoszące ich poziom w szczelinach synaptycznych (czyli miejscach, gdzie neurony łączą się i przesyłają impulsy nerwowe właśnie za pomocą neuroprzekaźników), szybko zastąpiły wcześniejsze metody leczenia, czasami dość brutalne, jak np. terapia elektrowstrząsami (wciąż stosowana w leczeniu lekoopornych form depresji, ale przeprowadza się ją w pełnym znieczuleniu; obecnie są również używane mniej inwazyjne metody polegające na stymulacji prądem lub polem magnetycznym wybranych rejonów mózgu).

Kurczące się hipokampy

Rzeczywiście, medykamenty te przynoszą ulgę wielu cierpiącym na depresję. Ale pozytywne skutki ich działania odczuwane są dopiero po upływie kilku tygodni. To dziwne, gdyż poziom serotoniny wraca do normy już po przyjęciu pierwszej dawki leku. Dlaczego więc poprawa nie następuje od razu? Dzisiaj już wiadomo, że nie o poziom serotoniny tu chodzi, a przynajmniej nie tylko. Depresja zaburza działanie mózgu na wielu poziomach, co ma swoje odzwierciedlenie zarówno w obserwowanych zmianach anatomicznych, jak i w zmienionym działaniu mózgu.

Aby doszło do widocznej poprawy, w mózgu osoby dotkniętej depresją muszą nastąpić zmiany na poziomie działania konkretnych mechanizmów komórkowych, w szczególności dotyczących sprawności synaps. Czy dokładne poznanie tych mechanizmów umożliwi stworzenie leków, dzięki którym poprawa nastąpi szybciej niż w przypadku podawania najpopularniejszych w tej chwili substancji z rodziny inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (słynnych SSRI, czyli selective serotonin reuptake inhibitors)? Ostatnie badania nad nowym zastosowaniem od dawna znanego leku przeciwbólowego – ketaminy (a dokładnie: antagonisty receptora N-metylo-D-asparaginowego, w skrócie NMDA) – wydają się wskazywać na realne możliwości opracowania leku na depresję działającego w naprawdę błyskawicznym tempie.

Ale zacznijmy tę historię od początku. W latach 90. XX w. dr Yvette Sheline, psychiatra z Washington University w St. Louise, jako jedna z pierwszych stwierdziła, że depresja może być związana nie tylko ze zmianą poziomu neuroprzekaźników, ale także z nieprawidłowościami w budowie anatomicznej mózgu. Gdy porównała za pomocą rezonansu magnetycznego mózgi dziesięciu kobiet cierpiących na ciężką depresję (tzw. endogenną) oraz dziesięciu zdrowych, okazało się, że chore miały aż o 15 proc. zmniejszoną pewną strukturę mózgu – znajdujący się w płatach skroniowych hipokamp. Jest on zaangażowany przede wszystkim w procesy pamięci i uczenia się, jak również w regulację emocji. Co więcej, im dłużej dana kobieta chorowała, tym ubytki komórek nerwowych w hipokampie były wyraźniejsze.

Dane te jednoznacznie wskazywały, że dominujący wówczas pogląd o zaburzeniach równowagi neurochemicznej jako dominującej charakterystyce mózgu w depresji nie do końca jest zgodny z prawdą. Okazało się, że choroba ta prowadzi do zauważalnych zmian anatomicznych w mózgu, które na szczęście wycofują się wraz z poprawą stanu chorych. Zakrawało to niemal na cud, do 1998 r. bowiem – kiedy odkryto zjawisko tzw. neurogenezy – uważano, iż w mózgu nie powstają nowe neurony, więc odbudowa zniszczonego hipokampa wydawała się niemożliwa.

Zmiany w obrębie hipokampa to jednak nie wszystko. Badania z użyciem technik obrazujących strukturę mózgu (głównie rezonansu magnetycznego, MRI – magnetic rezonanse imaging) u osób w depresji wskazują również na zmniejszone, w porównaniu do osób zdrowych, obszary płatów czołowych. Sekcje mózgów osób depresyjnych wykonane po ich śmierci sugerują, że najprawdopodobniej przyczyną owych różnic uzyskiwanych za pomocą MRI są nie tyle ubytki neuronów, co ich mniejsza objętość i mniej liczne wypustki dendrytyczne (zakończenia neuronów, za pomocą których odbierają one sygnały od innych komórek nerwowych).

Zestresowany mózg

Skoro mózgi osób cierpiących na depresję ulegają uszkodzeniu, jakiś czynnik musi to powodować. Do jego zidentyfikowania przyczyniły się badania przeprowadzone w latach 80. nad szczurami poddanymi długotrwałemu stresowi. Zwierzęta te miały mniejsze hipokampy i umierały szybciej niż ich niezestresowani towarzysze. Prawidłowość tę zaobserwowano również u ludzi cierpiących na depresję – ­George­ Zubenko z University of Pittsburgh w Pensylwanii stwierdził, że umierają oni średnio o 8 lat wcześniej niż reszta populacji i wcale nie wynika to z większej liczby samobójstw w grupie chorych.

Okazuje się także, że osoby przeżywające intensywny smutek mają obniżoną odporność – wykazano np., że po podaniu szczepionki na grypę ich organizmy produkują znacznie mniej przeciwciał niż organizmy ludzi przeżywających intensywną radość. To zaś sugeruje, że w depresji działać musi jakiś czynnik, który powoduje zarówno zmiany w mózgu, jak i obniża aktywność układu odpornościowego. Uczeni wskazują na przewlekły stres i związane z nim reakcje hormonalne jako głównego winowajcę – osoby depresyjne często mają podwyższony poziom kortyzolu, co mogłoby wyjaśniać obserwowane zmiany w hipokampie i obniżoną odporność. Kortyzol bowiem wykazuje toksyczne działanie na komórki nerwowe i tłumi aktywność komórek układu odpornościowego.

Tylko dlaczego ludzie cierpiący na depresję mieliby mieć bardzo długo podwyższony poziom kortyzolu? Wydaje się, że odpowiada za to ciało migdałowate – struktura mózgu zaangażowana głównie w przeżywanie strachu i lęku. Produkuje ono tzw. czynnik uwalniający kortykotropinę – hormon pobudzający nadnercza do wytwarzania kortyzolu. Normalnie ciało migdałowate wydziela niewiele tej substancji, która działa w nim tylko jako neuroprzekaźnik. Jednak osoby depresyjne mogą mieć genetyczne skłonności do posiadania zbyt dużego i zbyt aktywnego ciała migdałowatego (lub może się ono nazbyt uaktywniać pod wpływem traumatycznych przeżyć).

Ta nadaktywność doprowadza do wzrostu poziomu kortyzolu, który z kolei uszkadza hipokamp. Normalnie zdrowy hipokamp wysyła sygnały wstrzymujące jego produkcję, ale gdy jest uszkodzony, nie potrafi tego sprawnie kontrolować i koło się zamyka. Taki stan najprawdopodobniej powoduje także – często opisywane w depresji – zaburzenia działania innych struktur mózgu, przede wszystkim kory przedczołowej odpowiadającej za tzw. wyższe czynności psychiczne, m.in. rozumowanie czy planowanie.

Przerwać błędne koło

Czy to oznacza, że depresja jest nieodwracalna, podobnie jak choroba Alzheimera czy Parkinsona? Przecież wiele osób udaje się skutecznie leczyć. Odpowiadając na to pytanie, trzeba powrócić do hipokampa oraz zjawiska wspomnianej wcześniej neurogenezy, czyli zdolności dorosłego mózgu do tworzenia nowych komórek nerwowych. Otóż wiele leków antydepresyjnych podnosi w mózgu poziom tzw. czynnika wzrostu neuronów (BDNF). Jest to substancja chroniąca komórki nerwowe oraz zaangażowana w powstawanie nowych. Jeśli dodamy do tego fakt, że nowe komórki nerwowe u człowieka powstają głównie w hipokampie, to otrzymamy pełen obraz potencjalnego procesu leżącego u podłoża zdrowienia z depresji – jeśli uda się w jakiś sposób, np. poprzez podanie leków z grupy SSRI, ochronić nowe komórki hipokampa lub przywrócić funkcje tym uszkodzonym, to tym samym sprawne hipokampy odzyskają zdolność zahamowania wydzielania kortyzolu i błędne koło może w końcu zostać przerwane.

Takie myślenie potwierdzają wyniki eksperymentu przeprowadzonego na myszach, które z powodu silnego stresu, spowodowanego przeniesieniem w nowe środowisko, przestały jeść (jest to tzw. zwierzęcy model depresji). Gryzoniom podano leki przeciwdepresyjne, dzięki którym po upływie około trzech tygodni zaczęły się normalnie zachowywać. Jednak u części leczonych myszy zatrzymano neurogenezę, naświetlając je małymi dawkami promieni Roentgena. I u tych osobników poprawa nie nastąpiła.

Dodatkowego wyjaśnienia dostarczył zespół badaczy z Cold Spring Harbor Laboratory, którzy opisali, w jaki sposób leki z grupy SSRI ochraniają nowo powstające w hipokampie neurony. W jednym z badań użyto specjalnie zmutowanych myszy ze świecącymi na zielono nowymi komórkami nerwowymi, dzięki czemu łatwo można było policzyć nowo powstające neurony. Zanim bowiem komórka stanie się sprawnie działającym neuronem, przechodzi przez kilka stadiów rozwoju – od komórki macierzystej, poprzez tzw. komórki prekursorowe, by w końcu przybrać kształt i budowę dojrzałego neuronu. Okazuje się, że substancje zawarte w lekach antydepresyjnych chronią komórki w fazie poprzedzającej dojrzałość. To wyjaśnia, dlaczego ich działanie ujawnia się dopiero po upływie kilku tygodni – tyle czasu potrzeba komórce, aby stać się w pełni sprawnym neuronem.

Odrastające wypustki

Powyżej opisane obserwacje (jak również wyniki wielu innych badań) przyczyniły się do utrwalenia opinii o roli neurogenezy i neuroplastyczności, w szczególności zaś nowo powstających w hipokampie neuronów, jako koniecznych do właściwej regulacji nastroju. Tak też narodziła się neuro­genetyczna hipoteza depresji – pogląd, zgodnie z którym to właśnie niedostatek świeżych dostaw sprawnych hipokampalnych neuronów lub też niedostateczna liczba wypustek dendrytycznych jest główną przyczyną tego schorzenia. A powód owego niedostatku stanowi przede wszystkim stres – wszystkie klocki tej układanki wydają się zatem być na miejscu.

Czy aby na pewno? Po ponad dziesięcioleciu badań naukowcy wciąż nie są zgodni co do roli neurogenezy w depresji. W 2012 r. jedno z wydań prestiżowego tygodnika naukowego „Science” poświęcono m.in. przeglądowi stanu wiedzy na temat przyczyn i najnowszych sposobów leczenia depresji. Autorzy jednego z artykułów, Amelia J. Eisch i David Petrik z University of Texas, słusznie zauważają, że sprzeczne wyniki badań nie pozwalają przyjąć w prostej postaci hipotezy o zaburzeniu procesu neurogenezy w hipokampie jako przyczynie depresji.

Okazuje się bowiem, że zwierzęta laboratoryjne nie zawsze wykazują symptomy depresji po zablokowaniu powstawania nowych komórek nerwowych, a stres niekoniecznie przekłada się na upośledzenie neurogenezy, jak również osoby w depresji nie zawsze mają podwyższony poziom kortyzolu. Badacze ci stawiają zatem pytanie: w jakich okolicznościach zmiany w procesie neurogenezy doprowadzają do rozwoju depresji, a kiedy są po prostu fizjologiczną reakcją na stres lub inne czynniki? Wskazują przy tym na dwie główne role neurogenezy w dorosłym hipokampie, przede wszystkim jej udział w kontroli emocji i stresu oraz w procesie uczenia się. Według Eisch i Petrika, zależność między stresem, neurogenezą a występowaniem symptomów depresji jest jak najbardziej realna, z tym że niekoniecznie prosta i taka sama u wszystkich organizmów. Ważnym czynnikiem modyfikującym owe zależności okazuje się dodatkowo działanie pewnych genów.

Jakkolwiek oceniać hipotezy o neurogenetycznej przyczynie depresji, wydaje się, że w momencie, gdy hipokamp osób cierpiących na to zaburzenie w jakiś sposób przywróci swoją sprawność, to fakt ten poprawia również ich funkcjonowanie poznawcze i emocjonalne. Powstaje zatem pytanie, czy nie uzyskamy lepszych rezultatów, jeśli zadziałamy bardziej bezpośrednio na mechanizm postulowany przez teorię upośledzonej neurogenezy, czyli uszkodzone stresem neurony hipokampów.

Błyskawiczna terapia

W tym momencie na scenę wkracza odkrycie, które niedawno zelektryzowało badaczy zajmujących się depresją, a które wskazuje nie tylko na nowe możliwości pozyskiwania leków przeciwdepresyjnych, ale także rzuca światło na mechanizm leżący u podłoża tej choroby. Mowa tu o stosowaniu ketaminy – substancji używanej od lat w medycynie i weterynarii do znieczulania przedoperacyjnego – która okazała się skuteczna nawet u pacjentów niewykazujących poprawy w trakcie przyjmowania standardowych środków przeciwdepresyjnych.

Jednorazowa jej dawka w przeciągu kilku godzin łagodzi objawy depresji, a efekt ten utrzymuje się do 10 dni. Jest skuteczna zarówno w przypadku epizodów depresyjnych, w chorobie afektywnej dwubiegunowej, jak również zmniejsza intensywność myśli samobójczych. Oczywiście, można zapytać: skoro jest to taki fantastyczny lek, dlaczego nie zacząć go przepisywać wszystkim chorującym na różne formy depresji? Niestety, lek ten ma także poważne wady – po pierwsze, ketamina jest znana z wywierania efektów halucynogennych, a jej dłuższe zażywanie wiąże się z nieprzyjemnymi skutkami ubocznymi.

Nie zmienia to jednak faktu, że eksperymenty na zwierzęcym modelu depresji z użyciem ketaminy w jasny sposób pokazały, iż to przede wszystkim upośledzenie działania synaps, szczególnie ich słabsze tempo powstawania, jest głównym problemem. Ketamina w sposób nadspodziewanie szybki powoduje wzrost liczby synaps w kluczowych dla depresji obwodach sterujących emocjami i regulujących nastrój. Wydaje się więc, że czeka nas intensywny rozwój nowych leków przeciwdepresyjnych. Już pojawiają się informacje o pracach nad substancją podobną po względem efektywności do ketaminy, ale bez charakterystycznych dla tej ostatniej efektów ubocznych.

Poleć stronę

Zamknij
Facebook Twitter Google+ Wykop Poleć Skomentuj

Ta strona do poprawnego działania wymaga włączenia mechanizmu "ciasteczek" w przeglądarce.

Powrót na stronę główną